198688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidro-piridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 hőmérsékleten és normál nyomáson 235 cm3 hidrogén felvételéig folytatjuk a hidrogénezést. Ezután a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vizsugárszivattyú által létesített vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot acetonfdietil-éter elegybol átkristályosítjuk, 2,89 g (az elméleti érték 8l%-a) 1 -[2-(5-metoxi-benzociklobuten-1 -il)-etil]-piperidin-3-karbonsav-etilészter-hidroklorldot kapunk, o.p. 122—125 °C (diasztereomer-elegy). ■ Az l-[2-(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-etilj-l 2,-5,6-tetrahidro-pIridin-3-karbonsav-etilészter-hidrokíoridot pl. a következőképpen állíthatjuk elő. A 60 példában leírtakkal analóg módon eljárhatunk úgy, hogy 2-(5-metoxi-benzoclklobuten-l-il> -etílaminból alöilsav-etilészterrel előállítjuk az N,N-hisz(2-etoxi-karbonll-etil)-N-[2-(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-etil]-amint. Ez utóbbit nátrium-hidriddel_ kezelve ciklizáljuk 4-hidroxi-l-[2-(5-metoxi-benzociklobuten-1-il)-etll]-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-etílészterré Illetve l-[2-(5-metoxi-benzociklobuten-l-ll)-etil]-4-oxo-piperidln-3-karbonsav-etilészterré, és ez utóbbit platinaoxid hozzáadása mellett cisz-4- -hldroxl-l-[2-(5-metoxi-benzoclklobuten-141)-etil]-piperídin-3-karbonsav-etilésztérré hidrogénezzük. A 60. példában leírttal analóg módon állíthatjuk elő az l-(2-(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-etílj-l ,2,-5,6 -te trahid ro-piri din-3 -karbonsav-e tilész ter-hi drokloridot — o.p. 150,5-152,3 °C — 8 g (24 mmól) cisz-4-hidroxi-1 -[ 2-(5-metoxi-benzociklobu ten-1 -il )-etíl ]-piperidin-3-karbonsav'-etilészterből, 3,2 g (26 mmól) 4-dimetílamino-piiidinből, 6,65 ml (48 mmól) trletllamlnból és 2 ml (27 mmól) metánszulfonsavkloridból kiindulva, 200 ml diklór-metán alkalmazásával. 62. példa 25 mg hatóanyagot, például 4-hidroxi-l-((5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metil]-l,2,5,6-tetrahldro-piridin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot, illetve 1- -[(5-metoxl-benzodklobuten-141)-metil]-4-oxo-plperidin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot tartalmazó tablettákat a következőképpen állíthatunk elő: összetevők (1000 tablettára) hatóanyag 25,0 g laktóz 100,7 g búzakeményítő 7,5 g poUetilén-gÚkol 6000 5,0 g talkum 5,0 g magnézium-sztearát , 1,8 g ionmentesített víz a szükséges mennyiség. A tabletták előállítása: Valamennyi szilárd összetevőt először egy 0,6 mm nyílásméretű szitán átnyomunk. Ezután a hatóanyagot, laktózt, talkumot, magnézium-sztearátot és a keményítő felét összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, és ezt a szuszpenziót hozzáadjuk a polietÜén-glikol 100 ml vízzel készült, felforralt oldatához. Az így kapott keményítőcsirizt hozzáadjuk a keverék fő tömegéhez, és az így kapott keveréket — adott esetben víz hozzáadása után - granuláljuk. A granulátumot éjszakán át 35 °C hőmérsékleten szárítjuk, egy 1,2 mm nyűásméretű szitán átnyomjuk, majd körülbelül 6 mm átmérőjű, mindkét oldalon domború tablettákká préseljük. ’ 63. példa 50 mg hatóanyagot, például 4-hidroxi-l-[(5-metoxi-benzociklobuten-1 -il)-metil]-l ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot, illetve 1- -J(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metil]-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-etil-észter-liidrokloridot tartalmazó tablettákat a következőképpen állítunk elő: összetétel: (1000 tablettára) hatóanyag 500,00 g laktóz 140,80 g burgonyakeményítő 274,70 g sztearinsav 10,00 g talkum 50,00 g magnézium-sztearát 2,50 g kolloid szilícium-dloxld 32,00 g etanol a szükséges mennyiség. A hatóanyag, a laktóz és 194,70 g burgonyakeményítő keverékét a sztearinsav etanolos oldatával megnedvesitjük, és egy szitán keresztül granuláljuk. Szárítás után hozzákeverjük a maradék burgonyakeményítőt, talkumot, magnézium-sztearátot és a kolloid szllícium-dioxidot, és a keveréket 0,1 g egyedi súlyú tablettákká préseljük, a tablettákon kívánt esetben a dózisok finomabb beállítása céljából osztóvonal lehet. Analóg módon állíthatunk elő 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat is. 64. példa 0,025 g hatóanyagot, például 4-hidroxi-l-[(5-metoxl-benzociklobu ten-1 -il)-metil]-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloiidot, illetve 1- -[(5-metoxl-benzoclklobuten-l-U>etill-4-oxo-pipeiidin-3-karbonsav-etil-észtcr-hidrokloriaot tartalmazó kapszulákat a következőképpen állíthatunk elő: összetétel: (1000 kapszulára) hatóanyag 25,00 g laktóz 249,00 g zselatin 2,00 g kukoricakeményítő 10,00g talkum l5,00g víz a szükséges mennyiség. A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal, a keveréket a zselatin vizes oldatával egyenletesen megnedvesítjük, majd egy 1,2-1,5 mm nyílásméretű szitán át granuláljuk. A granulátumot összekeverjük a megszárított kukoricakeményítővel és a talkummal, majd 300 mg-os részletekben 1-es nagysgáú kemény-zselatin kapszulákba töltjük. 65. példa A 62 64 példákban ismertetett eljárással analóg módon pl. az 1-61 példák szerint előállított valamely más, (I) általános képletű vegyületet vagy ennek egy tautomerjét és/vagy sóját hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeket is előállíthatunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű új hidropiridinszármazékok vagy ezek tautomerjei és/vagy sói előíllítására, ahol 198.688 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 24
