198688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidro-piridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 tot. Az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten keveriiüc, majd. hozzáadunk 40 ml vizet, az elegyet 50 60 C hőmérsékletre melegítjük, és félórán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után hozzáadunk 15 ml tömény sósavat, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 150 ml forró acetonba, és az oldatlan nátrium-klorfdot kiszűrjük. Az acetonos oldatot körülbelül 50 ml térfotatra kiszűrjük. Az acetonos oldatot körülbelül 50 ml térfogatra betöményítjük, a betöményített oldatból az 1- -[(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-meíil]-piperidln-3- -karbonsav-hidroklorid kikristályosodik, op.: 195- 198 °C. 56. példa 5,1 g (20 mmól) metánszu!fonsav-(5-metoxi-lndan-2-il)-metil-észter, 3,5 g (22 mmól) piperidin-3- -karbonsav-eülészter és 3,2 g (25 mmól) N-etil-N,N-diizopropil-amin keverékét szobahőmérsékleten 20 ml toluol és 20 ml N,N-dimetilformamid elegyében oldjuk. Az elegyet 24 órán át 80 °C-on kevertetjük. Végül az elegyet lehűlni hagyjuk és 2N sósavval, IN nátrlum-hidrogénkarbonát-oldattal és dietiléterrel végzett kirázással szétválasztjuk egy semleges és egy báásos részre. A nyers bázis éteres oldatát bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban szárítjuk és futtatószerként ciklohexán alkalmazásával magnéziumszlHkáton kromatografáljuk. Az eluátumokat bepároljuk. Az így kapott oldajos maradék l-(5-metoxi-indan-2-ll-metil)-piperidin-3-karbonsav-etilésztérből áll. (Kitermelés az elméleti érték 77%-a, diasztereomer-keverék.) ' A metánszulfonsav-(5-metoxi-indan-2-il-metil)-észter pl. a következők szerint állítható elő. ■ 30,9 g (0,15 mól) 5-metoxi-indán-2-karbonsav-metilésztert 600 ml dietiléterben oldunk és 1 óra alatt hozzáadjuk - csepegtetéssel - egy szuszpenzióhoz, amely 8,5 g (0,22 mól) lítium-alumínium-hidridet tartalmaz 300 ml dietiléterben. Ennek során a keverék úgy felmelegszik, hogy visszafolyató hűtő alatt forrás következik be. Az elegyet 15 órán át visszafolyató hűtő alatt tartjuk, majd jégfürdőben lehűtjük és egymás után hozzáadunk 8,5 ml vizet, 8,5 ml 15%-os nátriumhidroxidot és 25 ml vizet. A kapott fehér, pelyhes szuszpenziót szűrjük, a maradékot kétszer felfőzzük dietiléterrel és ismét szűrjük. A szerves fázisokat magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradék, egy színtelen, viszkózus olaj, nyers 5-metoxi-dindán-2-metanoIból áll. 5,7 g (32 mmól) nyers 5'.metoxi-indán-2-metanoIt 50 ml diklórmetánban oldunk és hozzáadjuk 4,3 g (38 mmól) metánszulfonsavklorid 10 ml diklórmetánnal elkészített oldatát. A keveréket jégfürdőben +5 °C-ra hűtjük le. 20 perc alatt ezután hozzácsepegtetjük 3,9 g (38 mmól) trietilamin 10 ml diklórmetánnal elkészített oldatát. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Végül a kicsapódott trietil-ammóniumkloridot szűrjük és a szűrletet jeges vízzel ldrázzuk. A szerves fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott olaj nyers metán-szulfonsav-(5-metoxi-indan-2- -11-metil)-észterből áll, amelyet azonnal feldolgozunk. 5?. példa 2,0 g (6,6 mmól) l-(5-metoxi-indan-2-ü-metil)-1,2,5,6-tetrahidro-plridin-3-karbonsav-metilésztert és 0,7 g (7,3 mmól) cc, kénsavat 30 ml n-butanolban oldunk. Az oldatot 36 órán át visszafolyató hűtő alatt kevertetjük. A reakdóelegyet lehűlés után csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot dietiléterrel hígítjuk és IN nátrium-hidrogénkatbonát oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk, futtatószerként 4:1 toluolscetsav-etilészter elegyet alkalmazva. Az eluátum bepárlása után a tiszta 1^5-metoxi-indan-241-metil>l ,2,5,6- -tetrahidro-piridin-3-karbonsav-n-butilésztert kapjuk, sárgás olaj alakjában (kitermelés: az elméleti érték 74%-a). ' Az l-(5-metoxi4ndan-2-il-metil)-l ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-metilésztert pl. az 56. példában leírttal analóg eljárás segítségével állíthatjuk elő, metánszulfonsav-(5-metoxi-indan-2-il-metil)-észter — amelyet 5-metoxi-indán-2-metanolból állíthatunk elő — 1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-metilészterrel és N-etil-N.N-diizorpropil-aminnal való reagáltatásával. 58. példa 5,13 g (20 mmól) metánszulfonsav-(6-metoxi4ndan-l-il)-metil-észter, 3,5 g (22 mmól) piperfdin-3- -karbonsav-eülészter és 3,2 g (25 mmól) N-eül-N,N-diizopropil-amin keverékét 20 ml toluol és 20 ml N,N-dimetilformamid elegyében oldjuk. Az elegyet 48 órán át 60 °C-on kevertetjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 2N sósavat adagolunk és az oldatot dietil-éterrel kirázzuk. A savas vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgosítjuk és ismét kirázzuk dietil-éterrel. Ezt az éteres fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékként így Icapott olajat dietiléterben oldjuk és éteres sósavat adunk az oldathoz. A kicsapódott kristályos terméket izopropanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. Így a tiszta l-(6-metoxi-indan-l-il-metll)-piperidin-3-karbonsav-etilészter-hidrokloridot kapjuk o.p.: 189-191 4C az elméleti érték 25%-ának megfelelő ki termeléssel; A metánszulfonsav-(6-metoxi4ndan-l -il-metil)-észtert pl. a következők szerint állíthatjuk elő. 30.9 g (0,15 mól) 6-metoxi-indán-l-karbonsav-metilésztert 600 ml dietil-éterben oldunk és 1 óra lefolyása alatt csepegtetéssel hozzáadjuk egy szuszpenzióhoz, amely 8,5 g (0,22 mól) lítium-alumínium-hidridet tartalmaz 300 ml dietil-éterben. A keverék epnek során annyire felmelegszik, hogy visszafolyató hűtő alatt forrás következik be. Az elegyet 15 órán át viszszafolyató hűtő alatt tartjuk, majd jégfürdőben lehűtjük és egymás után hozzáadunk 8,5 ml vizet, 8,5 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldatot és 25 ml vizet. A kapott fehér, pelyhes szuszpenziót szűrjük, a maradékot kétszer felfőzzük dietil-éterrel és ismét szűrjük. A szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az Így kapott maradék, egy színtelep viszkózus-olaj, nyers 6wnetoxi4ndán-l-metanolból áll. 5,7 g (32 mmól) nyers 6-metoxi-indán-1 -metanolt 50 ml diklór-metánban oldunk és hozzáadjuk 4,3 g (38 mmól) metánszulfonsavklorid 10 ml diklór-me* tánnal elkészített oldatát. Aiz elegyet jégfürdőben *5 °C-ra hűtjük le. 20 perc alatt ezután csepegtetéssel 198.68« 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 22
