198688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidro-piridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 hozzáadunk 8,7 g (39 mmol) foszfono-ecetsav-trietil-észtert, és az elegyet 2 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk, diklór-metánban, és az oldatot vízzel mossuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott nyersterméket szilikagélen kromtografálva tisztítjuk, ily módon 3-(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-akrilsav-etil-észtert kapunk, vékonyréteg-kromatográfiás Rpértéke: 0,5 (futtató elegy: hexán és dietil-éter 4 :1 arányú elegye). 7,3 g (31,5 mmol) 3-(5-metoxi-benzocildobuten-1 -il)-akrilsav-etil-észter 140 ml 50%-os, vizes etanollal készült elegyéhez hozzáadunk 7 g (125 mmol) kálium-hidroxidot, és az elegyet 5 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az elegy pH-ját tömény sósavval 1-re állítjuk, és a1 megsavanyított elegyet diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, majd dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 3-(5-metoxi-benzociklobuten-l-ilidén)-propionsavat kapunk, op.: 134 137 °C. 2,1 g (10 mmol) 3-(5-metoxi-benzociklobuten-l-ifidén)-propionsav és 1,4 ml (10 mmol) trietil-amin 20 ml toluollal készült elegyéhez hozzáadunk 2,2 ml (10 mmól) difenil-foszforil-azidot, és az elegyet félórán át 80 °C hőmérsékleten keverjük. Utána hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, hozzáadunk 2,9 ml (20 mmol) 2-trimetil-szilil-etanolt, és a reakcióelegyet 7 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk, az olajos maradékot feloldjuk dietil-éterben, a dietil-éteres oldatot vízzel és 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Az így kapott terméket 10 ml (10 mmol) 1 mólos tetrahidrofurános tetrabutíl-ammónium-fluorid-oldattal 2 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot n-pentán és víz 1 :1 arányú, kétfázisú elegy ével erélyesen kikeverjük. A pentános részt leválasztjuk és kidobjuk. A vizes részt ammőnium-kloriddal pH = 8-ra állítjuk, ennek hatására az oldatból kristályos anyag válik ki. Ezt a terméket kiszűrjük, a szűrletet nátrium-kloriddal telítjük, ennek hatására az oldatból további termék kristályosodik ki. A kristályos termékeket egyesítjük, feloldjuk kloroform és metanol 1 : 1 arányú elegyében, az oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kristályos maradékot dletil-éterrel eldörzsöljük, majd kiszűrjük. Ily módon 2-(5- -metoxi-benzodklobuten-l-ifidén)-etil-amint kapunk, op.: 238-240 °C. 580 mg (3,3 mmol) 2-(5-metoxi-benzociklobuten-1 -ifidén)-etil-amlnt az 1. példában leírttal analóg módon, 20 ml etanolban 1,1 ml 9,9 mmol) akrilsav-etÜ-észterrel reagáltatunk, ily módon N-[2-(5-metoxi-benzociklobuten-141idén)-etil]imino-di(3-propionsav)-dietil-észtert kapunk vékonyréteg-kromatográfiás Rfértéke: 0,14 (futtató elegy: hexán és etil-acetát 4 :1 arányú elegye). 50. példa A 29. példában leírttal analóg módon eljárva, és metán-szulfonsav-(5-metoxi-indán-2-ll-metil)-észtert (amelyet 5-metoxi-indán-2-metanolból kiindulva állíthatunk elő, és ez utóbbit pl. 5-metoxi4ndan-l -ónból kiindulva állíthatjuk elő alfa-helyzetű fémszármazék képzése, klórhangyasav-metilészterrel 5-metoxi-l-oxo-indán-2-karbonsav-nietilésztérré való átalakítás, ennek 5-metoxi-indán-2-karbonsav-metilészterré való hidrogénezése és a metilészter lítium-alumínium-hidriddel való redukciója útján) guvakolin-hidrobrorniddal és N-etil-N,N-diizopropil-aminnal reagáltatva állítjuk elő az l-[(5-metoxi4ndán-2-il)-metil]-l ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-metil-észtert és ennek sósavas sóját. A hidroklorid olvadáspontja 160-162 °C. 51. példa Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és 5-metoxi4ndán-2-il-amint (amelyet 5-metoxi4ndán-2- -karbonsav-metíl-észterből kiindulva, és azt először 5-metoxi-índán-2-karbonsav-aziddá alakítva, majd Curtius-lebontást végezve állíthatunk elő) akrilsavmetil-észterrel reagáltatva állítjuk elő a 4-hidroxi-l-(5-metoxi-indán-2-il)-l ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3- -karbonsav-metil-észtert, illetve az 1 -(5-mctoxi-indán-l-il)-4-oxo-pIperidin-3-karbonsav-metil-észtert és ennek sósavas sóját: a hidroklorid olvadáspontja 166- 168 °C. 52. példa l-f(5-metoxl-benzociklobuten-l-il)-metil]-l ,2,5,6- -tetrahldro-piridin-3-karbonsav-etilészterből katalitikus liidrogénezéssel az l-[(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metíl]-pIperidin-3-karbonsav-etilésztert és ennek elszappanosításával az l-[(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metil|-piperidin-3-karbonsavat, valamint hidrokloridját állítjuk elő. 53. példa 7,27 g (30 mmól) metánszuIfonsav-(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metil-észter 60 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk először 5,66 g (36 mmól) piperidin-3-karbonsav-etil-észtert, majd 9,70 g (75 mmól) N-etil-N,N-diizopropil-amlnt. Az elegyet 18 órán 60 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűlés után az oldószert nagymértékben csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, az oldatot vízzel mossuk, majd 2 N sósavval kirázzuk. A sósavas részeket egyesítjük, behűtve tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglűgosítjuk, és diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon sárgaszínű olaj formájában l-[(5-metoxi-benzodkobuten-l-il)-metil]-piperidin-3-karbonsav~e til-észtert kapunk. 54. példa Az l-[(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metil]-piperidin-3-karbonsav-etilészterből (1. az 53. példát) dietil-éterben sósavval előállított sósavas sót etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, op.: 193-195 °C (bomfik)v 55. példa 5,10 g (15 mmól) l-[(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metill-piperidin-3-karbonsav-etil-észter-hidroklorid 60 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 31,5 ml (31,5 mmól) 1 normál nátrium-hidroxid-olda-198.688 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 21
