198688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidro-piridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 45. példa 1 g (2,8 initial) dsz-4-hidroxi-l-[(5-metoxl-benzodklobuten-141)-metil]-piperidln-3-karbonsav-etil-észter-hidroklorid, 20 ml 25%-os, vizes ammónlum-hidroxjd-oldat és 5 ml etanol elegyét bombacsőben 8 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az elegyet vízzel hígítjuk, és kloroformmal kétszer kirázzuk. A klorofomtos részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztílláljuk. Az így kapott nyersterméket feloldjuk metanolban, metánszulfonsavval pH * 3-ra savanyítjuk, és a terméket dietil-éter hozzáadásával ki kristályosítjuk. Ily módon 4-hidroxi-1 -[(5-metoxi-benzociklobuten-l -U)-metil]-piperídin-3-karbonsav-amid-metánszulfonátot kapunk, op.: 167-177 °C. 46. példa Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és 5.7 g (15,5 mmol) N-[(5-klór-benzociklobuten-l-il)-metil]-imino-di(3-propionsav)-díetíl-észtert 180 ml toluolban 1 g (20 mmol) nátrium-liidriddel (50%-os, ásványi olajjal készült diszperzió) kezelve állítjuk elő a 4-hidröxi-l-f(5-klór-benzocikIobuten-l-il)-metil]-l,-2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot, illetve az l-[(5-klór-benzociklobuten-l-il)-metil}-4-oxo-pIperídin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot, op.: 161-163 °C. A kiindulási anyagot, az N-[(5-klór-benzociklobuten-l-il)-metil]-di(3-propíonsav)-diet31-észter-hidrokloridot (op.: 07-99 C) az 1. példában leírttal analóg módon, úgy állítjuk elő, hogy 4 g (24 mmol) 5-klór-benzociklobuten-l-il-metil-amint 80 ml etanolban 7.8 ml (72 mmol) akrilsav-etil-észterrel reagáltatunk. Az ehhez szükséges 5-klór-benzociklobuten-141--metil-amint (sósavas só, op.: 240-241 °C) a 6. példában leírttal analóg módon, úgy állíthatjuk elő, hogy 5 g (31 mmol) 5-klór-benzociklobuten-l-karbonsav-nitrilt 100 ml létraludrofuránban 4,6 ml (46 mmol) 10 mólos tetrahidrofurános borán/dimetil-szulfid reagens oldattal kezelünk. 47. példa Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és 10 g (27 mmol) N-[(4-metoxl-benzociklobuten-l-il)-meÖl]-imino-di(3-propionsav)'dietil-észtert 220 ml duóiban 1,7 g (36 mmol) nátrium-hidriddel (50%-os ásványi olajjal készült diszperzió) kezelve állítjuk elő a 4-hidroxi-l-[(4-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metil]-1,2,5,6-tetrahidro-plridin-3-karbonsav-etil-észter-hldrokloridot, illetve a l-[(4-metoxi-benzociklobuten-l- 41)-metü]4-oxo-piperidin-3-karbonsav-etil-észter-hldrokloridot, op.: 149-151 °C. A kiindulási anyagot az 1. példában leírttal analóg módon, úgy állíthatjuk elő, hogy: 6,2 g (38 mmol) 4-metoxl-benzociklobuten-l 41- -metil-amint 12 ml (112 mmol) akrilsav-etil-észterrel reagáltatunk, és ily módon viszkózus olaj formájában kapjuk az N-[(4-metoxi-benzoclklobuten-l-ll)-metll]-imíno-di(3-proplonsav)-dletil-észtert, vékonyréteg-kromatográfiás Rpértéke 0,3 (futtató elegy: hexán és etil-acetát 4 : 1 arányú elegye). Az ehhez szükséges 4-metoxl-benzociÍdobuten-l- 41-metll-amlnt (sósavas só, op.: 208-210 °C) a 6. példában leírttal analóg módon, úgy állítjuk elő, hogy 13 g (80 mmol) 4-metoxl-benzodklobuten-l-karbonsav-flitrilt 70 ml tetrahidro-furánban 12 ml (12 mmol) 10 mólos tetrahidrofurános borán/dimetil-szulfid reagens-oldattal kezelünk. 48. példa Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és 6,6 g (17,5 mmol) N-[(5-metoxl-3-metil-benzociklobuten-141)-metil]-imlno-di(3-proplonsav)-dietil-észtert 230 ml toluolban 1,1 g (23 mmol) nátrium-hidriddel (50%-os ásványi olajjal készült diszperzió) kezelve állítjuk elő a 4-hidroxi-l-[(5-metoxi-3-metil-benzociklobuten-1 -il)-metil]-l ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot, illetve az l-[(5-metoxi-3-metil-benzodklobuten-141)-metil]-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-etil-észter-lúdroklorldot, op.: 1160- 162 °C. A kiindulási anyagot az 1. példában leírttal analóg módon, úgy állítjuk elő, hogy: 4,1 g (23 mmol) 5-metoxl-3-metiI-l-benzociklobuten-l-Ü-metil-amint 7,5 ml (69,5 mmol) akrilsav-etll-észterrel reagáltatunk, ily módon viszkózus olaj formájában N-[(5-metoxl-3-metil-benzocjklobuten-l-il)-metíl]4mino-dl(3-proplonsav)-dIeÜl-észtert kapunk, vékonyréteg-kromatográfiás R pért éke: 0,32 (futtató elegy: hexán és etil-acetát 4 :1 arányú elegye). A kiindulási anyagot a 6. példában leírttal analóg módon, úgy állítjuk elő, hogy 4,4 g (25 mmol) 5-metoxl-3-metil-benzociklobuten-l-karbonsav-nltrilt 50 ml etanolban, 5 g ammónia és 0,5 g Raney-nlkkel jelenlétében hidrogénezünk, a sósavas só, op.: 228- 229 °C. 49. példa Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és 580 mg (1,5 mmol) N-[2-(5-metoxi-benzodlüobuten•l-ilidén)-etil]-imino-di(3-propionsav)-díetiI-észtert 60 ml toluolban 110 mg (2,3 mmol) nátrium-hidriddel (50%-os ásványi olajjal készült diszperzió) kezelve állítjuk elő a 4-hidroxi-l-[2-(5-metoxi-benzociklobuíen-1 -ilidén)-etil]-l ,2,5,6-tetrahidro-pirfdin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot, illetve az l-[2-(5-metoxi-benzodklobuten-141idén)-etfi]-4-oxo-píridín-3-karhonsav-etil-észter-hidroklorfdot, op.: 167-169 °C. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 10 g (63 mmol) 5-metoxi-bencoziklobuten-l-karbonsav-nltril 200 ml tetrahidrofuránnal készült eleg/éhez keverés közben, -60 °C hőmérsékleten, argon atmoszférában lassan hozzácsepegtetünk 75 ml (75 mmol) 1 molos hexános düzobutíl-alumfnium-hidrid-oldatot. Utána hagyjuk a reakdóelegyet lassan szobahőmérsékletre melegedni, és további 4 órán át keverjük. Ezután szobahőmérsékleten hozzáadunk 500 ml telített ammónium-ísloríd-oldatot, és az elegyet további 40 percig keverjük. Ezután 220 ml 5%-os kénsavat adunk hozzá, és dietil-éterrel kétszer kirázzuk. A;: egyesített szerves részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket súlyára számított tízszeres mennyiségű szili ka gélen kromatografálva tisztítjuk, ily módon 5-metoxi-benzociklobuten-1 -karboxaldehldet kapunk, vékonyréteg-kromatográfiás Rpértéke: 0,23 (futtató elegy: hexán és etil-acetát 9 :1 arányú elegye). 5,5 g (34 mmol) 5-metoxl-benzodkiobuten-l-karboxaldehld és 13,8 g (42 mmol) cézium-karbonát 55 ml dloxánnal kész ült elégyéhez keverés közben 198.688 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 20
