198686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cikloalkano-[1,2-b]-indol-szulfonamid származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 Így például hidrogénnel, adott esetben katalizátor, így például palládium, platina vagy szénhordozós palládium jelenlétében végezzük, továbbá végezhetjük komplex hidridekkel, előnyösen nátrium-bórhidriddel, kálium-bórhidriddel, lítium-bőrhidriddel, dnk-bórhidriddel, - diizobutil-alumínium-hidriddel, litium-trietil-hidrído-boráttal, nátrium-dano-trihidro-boráttal, tetrabutil-ammónium-dano-trihidro•boráttai, tetrabutil-ammónium-hidroboráttal, lítium-alumfnium-hidriddel, nátrium-bisz[2-metoxi-etoxil-dihidroalumináttal vagy lítium-hidri4,o-trisz(l -metil-propil)-boráttal, inert oldószerben, Így például szénhidrogénekben, előnyösen benzolban, toluolban vagy xilolban, továbbá klórozott szénhidrogénekben, így például metilén-kloridban vagy kloroformban vagy éterekben így dietil-éterben, tetrahidrofurában, dioxánban vagy 1,2-dimetoxi-metánban vagy acetonitrilben, dimetíl-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy alkoholokban, Így például metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropanolban, -80 és +100 °C, előnyösen —80 és +50 közötti hőmérsékleten. A (XVin) általános képletű diasztereomer keveréket ismert eljárásokkal, így például kromatográfiásan vagy kristályosítással, előnyösen kristályosítással, adott esetben alkalmas savaddídós só formájában az egyes diasztereomerekre választhatjuk szét. A fenti célra előnyös savaddídós sók, például a találmány szerinti enantiomerek szervetlen vagy szerves savakkal képezett addidós sói. Ilyenek például a következő savakkal képzett vegyületek: sósav, kénsav, foszforsav, metánsziüfonsav, benzolszulfonsav, naftalindiszulfonsav, ecetsav, maleinsav, fumársav, dtromsav vagy tejsav. A szétválasztott (XXV111) általános képletnek megfelelő diasztereomerekben a fenil-etil-csoportok eltávolítását a 4. lépés szerint katalitikus transzferhldrogénezéssel végezzük, amikoris az enantiomerekben gazdag (XX) általános képletű andnokat nyerjük. A 4. lépésben általában redukálószerként hidrogént alkalmazunk, adott esetben palládium, szénhordozós palládium, platina vagy ammónlum-formiát jelenlétében. A reakdót ihert oldószerben, így például alkoholokban, például metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropanolban, továbbá dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük 0 és 200 °C, előnyösen 20 és 150 ®C közötti hőmérsékleten. (L. E. Overman és S. Sugai, J. Org. Chem. 50, 4154-4155/1985/). F eljárás Ezen eljárás szerint a (XXIII) általános képietü vegyületek race mát hasítását végezzük, optikailag aktív savakkal végzett sóképzéssel, valamint egy vagy többszörös átkristályosítással. A (XXIII) általános képletű enantiomerben gazdag vegyületeket az ily módon nyert savakból bázisokkal való kezeléssel szabadítjuk fel. Optikailag aktív savként például a következő vegyületeket alkalmazzuk: (+)-kámforszulfonsav, (-)-kámforszulfonsav, M-kámfor-3-kaibonsav, (-)-kámfor-3-kaxbonsav, (+> -kámforsav, (-)-kániforsav, (- )-almasav, (+>mandulasav, (->mandulasav, (+>tejsav, (-)-tejsav, (->2- -[(fenil-amino>karbonll-oxi]-proplonsav, (->a-met-2 oxi-fenil-ecetsav, (->di-(0-benzoil>boTkősav, (-Vdi-{04-toluoU>borkŐsav, (->metoxi-ecetsav, (->1,1’-binaftll-2-2’-diil-hldrogén-foszfát. A kristályosításnál oldószerként előnyösen a következő oldószereket alkalmazzuk: víz, alkoholok, így például metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol, szek-butanol, terc-butanol, éterek, így például dietil-éter, tetrahidrofurán, dloxán, gjikol-dimetil-éter, ketonok, így például aceton, metil-etil-keton, metil-izobutil-keton, szénhidrogének, így például benzol, toluol, xilol, hexán, dklohexán, klórozott szénhidrogének, így például diklór-metán, kloroform, továbbá etil-acetát, acetonitril, nitro•metán, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, szulfolán, valamint ezen oldószerek bármelyik elegye. Az eljárásnál bázisként bármilyen bázikus vegyületet alkalmazhatunk, így például a következő vegyületeket: alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidioxidok, így például lítium-hidroxid, nátrium-hidroxld, kálium-hidroxid vagy bárium-hidroxid, alkálifém-hidridek, így például nátrium-hidrid vagy alkáli- vagy alkáliföldfém-karbonátok, így például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát vagy kalcium-karbonát, továbbá alkáli-alkoholátok, így például nátrium-metanolát, nátrium-etanolát, kálium-metanolát, kálium-etanoíát vagy kálium-terc-butilát. A találmány szerinti eljárással előállított új dkloalkano[1.2-b]indol-szulfonamid vegyületeket vagy azok sóit hatóanyagként alkalmazhatjuk gyógyszerkészítményekben. E hatóanyagok vériemezke-aggrégádót gátló hatással, valamint tromboxán A2-antagonists hatással rendelkeznek. Előnyösen alkalmazhatók trombózisos, trombóembóliás, ischemiás megbetegedések kezelésére, továbbá asztma-ellenes és allergia-ellenes szerként is. A találmány szerinti eljárással nyert új vegyületeket önmagában ismert módon inert, nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal vagy oldószerekkel az ismert készítményekké alakíthatjuk, így például a következő készítmények állíthatók elő: tabletták, kapszulák, drazsék, pirulák, granulátumok, aerosolok, szirupok, emulziók, szuszpenziók és oldatok. Ezen készítményekben az aktív hatóanyag gyógyászatiig hatásos mennyisége 0,5-901%, előnyösen 5-701%. A találmány szerinti készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot az oldószenei és/vagy a hordozóanyaggal elkeverjük, adott esetben emulgeálószer és/vagy diszpergálószer jelenlétében, és abban az esetben, ha hígítószerként vizet használunk, ahhoz még adott esetben segédoldószerként szerves oldószert is adagolunk. Segédanyagként például a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: víz, nem-toxikus, szerves oldószerek, így például paraffinok (példáid ásványolaj frakdók), növényi olajok (példáid földimogyoró- vagy szezámolaj), alkoholok (például etil-alkohol, glicerin), gükotok (például propilénglikol, polletlléngUkal). szilárd hordozóanyagok, így példáid természetes kőzetlisztek (példáid kaolin, agyag, talkum, krétapor), szintetikus kőzetlisztek (például nagydiszperzitású kovasav, szilikátok), cukrok (például nád-, tej- vagy szőlőcukor), emulgpálószerek (például poli(etilén-oxi> -zsírsavészter, poÜ(etilén-oxi>zsíralkahol-éter, alkil-szulfonátok, aril-szulfonátok), diszpergálószerek (példáid lignin, szidfitszennylúg, metil-cellulóz, kémé-198.686 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
