198686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cikloalkano-[1,2-b]-indol-szulfonamid származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 nyitó, poli(vinil-pirrolidon)), továbbá csúsztatószerek (példáid magnézi um-sztearát, talkum, sztearinsav, nátrium-Iaurilszulfát). A találmány szerinti vegyületek adagolását ismert módon, így például orálisan vagy párénterálisan , különösen perlinguálisan vagy intravénásán végezzük. Orális alkalmazás esetén természetesen a tablettákat a fentiekben megnevezett hordozóanyagokon kívül még további adalékanyagokkal, így pádául nátrium-dtrát, káldum-karbonát és dikaldum-foszfáttal, valamint különböző további adalékanyagokkal, így például keményítővel, előnyösen burgonyakeményítővel, zselatinnal készíthetjük. Az orális adagolású tabletták továbbá tartalmaznak még csúsztatóanyagokat, így például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot. Vizes szuszpenzió és/vagy elixir készítmények előállításánál a hatóanyagokhoz a fentiekben megnevezett segédanyagokon kívül még különböző ízjavító vagy színezőanyagokat is adagolunk. Parenterális felhasználásnál a hatóanyagokat tartalmazó oldatokhoz még alkalmas folyékony hordozóanyagokat adagolunk. Intravénás adagolás esetében a dózis nagysága általában 0,01-1,0 mg/kg. előnyösen 0,01 -0,5 mg/kg míg orális alkalmazásnál a dózis általában 0,01—20,0 mg/kg, előnyösen 0,1-10,0 mg/kg. Mindazonáltal adott esetben előnyös lehet a fentiekben megnevezett mennyiségektől eltérni, mégpedig a testsúly, az adagolás módja, a kezelendő egyén gyógyszerekkel szembeni érzékenysége, a készítmény formája, az adagolás időpontja, ill. intervalluma függvényében. Ennek megfelelően egyes esetekben elegendő a fentiekben megnevezett mennyiségeknél kisebb, míg más esetekben azoknál nagyobb mennyiséget szükséges adagolni. A kívánt dózist egy adagban vagy több adagra elosztva is adagolhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított dkloalkano[l,2-b]indol-szulfonamid vegyületeket a humán- és állatgyógyászatban egyaránt alkalmazhatjuk. Előállítási példák 1. példa 3-(Nitro-metil)-dklopentanon (1 képletű vegyület) 100 g 2-dklopentanont 666 ml nitro-metánnal és 5,0 g l,5-diazabiriklo[4.3.0]non-5-énnel (DBN) 1,1 liter izopropanolban oldunk és 5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az izopropanolt vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk és kétszer 0,5-0,5 liter hígított kénsavval mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, ily módon 154 g (88%) 3-(nitro-metil)-dklopentanont alkalmazunk, amely a következő átalakításhoz megfelelő tisztaságú. Rp=0,52 (CHjClj :CH3OH=99:l) 2. példa 3-(Amino-metil)-dklopentanol (2 képletű vegyület) 57,2 g (0,4 mól) 3-(nitro-metil)-áklopentanont nitrogén atmoszférában 573 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Ezt az oldatot 0 °C-ra hűtjük-, és hozzácsöpögtetünk 800 ml 1 mólos tetraliidrofurános lítium-alunűnium-hidridet, majd az adagolás befejezése után, a reakdókeveréket még 1 órán át 0 °C-on keverjük. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, ami kőris a reakdókeverék hőmérséklete 40 °C-ra emelkedik. Amikor a hőmérséklet 20 °C-ra visszacsökken, ezen a hőmérsékleten a keveréket még 1 órán át keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük és óvatosan 100 ml 45%-os nátriunvhidroxid oldatot csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakdókeveréket még 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szilikagélen átszűrjük és a szilikagélt 1,5 liter tetrahidrofuránnal átmossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban betöményítjük, amikoris 22,5 g (49%) nyúlós, olajos terméket nyerünk. Rf* 0.01 (CHjClj : CH3OH= 9:1) 3. példa 3-(Benzolszulfonamido-metil)-dklopentanol (3. képletű vegyület) 9,0 g (0,078 mól) 3-(amino-metil)-dklopentanolt 200 ml tetrahidrof urán ban oldunk 13,8 g (10 ml, 0,078 mól) trietil-aminnal együtt, majd a kapott oldatot 0-5 °C hőmérsékletre lehűtjük és hozzácsepegtetünk 7,9 g (10.8 ml, 0.078 mól) benzolszulfonsavkloridot. és az adagolás befejezése után a reakdókeveréket még 1 órán át 0 °C-on keverjük. Ezután 200 ml metilén-kloridot adagolunk hozzá és a keveréket kétszer 150- 150 ml hígított kénsawal mossuk. Ezután a szerves fázist kétszer 150-150 ml 2 normál nátrium-hidroxiddal extraháljuk, az egyesített extraktumokat koncentrált sósavval megpavanyítjuk és kétszer 150-150 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat nátrium•szulfáton szárijuk, vákuumban betöményítjük, arrakoris 9,1 g (39%) nyúlós, olajos izomerkeveréket nyerünk. Rf= 9,51 és 0,45 (CH2d2 :CH3OH=95:5) 4. példa 3-(Benzolszulfonamido-metil)-dklopentanon (4. képletű vegyület) 7,5 g (0,0294 mól) 3-(benzolszulfonamido-metil)-dklopentanolt 60 ml jégecetben oldunk, a kapott oldatot 0- 5 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 2.0 ml víz és 8,8 ml jégecet elegyében oldott 2,79 g (0,0279 mól) króm-trioxidot, majd hagyjuk a reakdóelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emelkedni. Ezután ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 200 ml étert és a keveréket kétszer 150-150 ml vízzel mossuk. Ezután a szerves fázist kétszer 200-200 ml 2 normál nátrium-hidroxiddal extraháljuk, az egyesített nátrium-hidroxidos fázisokat koncentrált sósavval megsavanyítjuk és kétszer 200-200 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. By módon 4,4 g (59%), nyúlós, olajos terméket nyerünk. Rf=0,51 (CHjdj : CH3OH= 95:5) 198.686 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
