198686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cikloalkano-[1,2-b]-indol-szulfonamid származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 oldószereket alkalmazunk, ilyenek például a következők: éterek, így például dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikol-dimetil-éter, szénliidrogének, például benzol, toluol, xilol, hexán, ciklohexán vagy ásványolaj frakciók, vagy klórozott szénhidrogének, így például diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, diklór-etilén, triklór-etilén, továbbá klór-benzol, etil-acetát, trietil-amin, pirimidin, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid, acetonitril, aceton vagy nitro-metán, valamint ezen oldószerek bármilyen keveréke. Az eljárásnál bázisként ismert bázikus vegyületeket alkalmazunk, ilyenek például a következők: alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, így például lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy bárium-hidroxid, vagy alkálifém-hidridek, így például nátrium-hidrid, továbbá alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok, kálium-karbonát vagy kalcium-karbonát, továbbá alkálifém-alkoholátok, így például nátrium-metanolát, nátrium-etanolát, kálium-metanolát, kálium-etanolát vagy kálium-terc-butilát, továbbá alkálifém-amidok, így például lítium-diizopropil-amid vagy nátrium-amid, továbbá szerves aminok, így például etil-diizopropil-amin, benzil-trimetil-ammónium-hidroxid, tetrabutil-ammónium•hidroxid, piridin, dimetil-amino-piridin, trietil-amin, N-metil-piperidin, l,5-diazabidklo[4.3.0]non-5-én vagy l,5-diazabidklö[í.4.0]undec-5-én. Az eljárást általában -30 °C és +150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -20 és +80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Általában normál nyomáson dolgozunk, de lehetséges csökkentett vagy emelt nyomáson, így például 0,5-200 bar nyomásértéken is dolgozni. Az eljárással előállított (XX) általános képletű enantiomerekben gazdag dklohexano[l,2-b]indol-amin vegyületek újak és a D, E vagy F reakdók szerint állíthatók elő. D eljárás (D reakdóvázlat A D reakdóvázlat szerinti vegyülitek általános képletében R1 jelentése a fenti és R* jelentése enantiomerben gazdag D-, vagy L-aminosav-csoport, előnyösen 2-S-(klór-acetamido)-3-fenil-propionil-csoport. A reakdóvázlat értelmében az első lépésben (XXI) általános képletű paracetamolt Raney-nikkel katalizátor jelenlétében (XXII) általános képletű 4-aoetamido-dklohexanol dsz/transz-keverékévé hidrogénezzük (billman, J. H., Bühler, J. A., Am. Chem. Soc, 75, 1345 /1953/). A második lépésben a kapott (XXII) általános képletű 4-acetamido-dklohexanol vegyületet oxidálószer, így például (XIV) általános képletű fenil-hidrazinnal Fischer-féle indol szintézisnek vetjük alá, majd az acetilcsoportot savasan lehasítjuk. Ezt az eljárási lépést oldószer, így például víz, ecetsav és/vagy propionsav jelenlétében, 0-150 °C, előnyösen 0-110 aC közötti hőmérsékleten végezzük. Az ily módon nyert (XXIII) általános képletű racém-3-amino-l,2,3,4-tetxahidrokarbazolt a harmadik lépésben adott esetben aktivált, enantiomerben gazdag aminosav kapcsolásával a megfelelő diasztereomer keverékké alakítjuk, amelyet ismert módon, így például kristályosítással vagy oszlop-kromatográfiásan az egyes sztereomerekre bontunk. Enantiomerben gazdag aminosav-származékként például a következő vegyületeket alkalmazzuk: acetil-fenil-alanin, N-terc-butoxi-karbonil-fenil-alanin, klór-acetil-fenil-alanin, benzü-oxi-karbonil-fenil-alanin, metoxi-fenil-ecetsav vagy acetoxi-fenil-ecetsav, előnyösen N-klór-acetil-N-fenil-alanin. Aktiválószerként a peptid-kapcsolási reakdóknál általánosan alkalmazott reagenseket használhatjuk, ilyenek például a következők: karboxiimidek, így például diizopropil-karbodiimid, diöklohexil-karbodiimid vagy N-(3-dÜmetil-amino-izopropil)-N’-etil-karbodiimid-hidroklorid vagy karbonilvegyüiletek, így például 2-etil-5-fenil-l ,2-oxazolium-3-szulfonát, továbbá propán-foszfonsavanhidrid vagy izobutil-klór-hangyasavészter vagy benzotriazolil-oxi-trisz(dimeül-amino)-foszfónium-hexafluoro-foszfát, továbbá metánszulfonsavklorid. Az aktiválási reakdót adott esetben bázis, így például trietil-amin, N-etil-morfolin, Nme tilpi peridin, diciklohexil-karbodiimid vagy N-hidroxi-szukdnimid jelenlétében végezzük. A kapcsolási reakdót általában ismert szerves oldószer, előnyösen klórozott szénhidrogének, így például metilén-klorid vagy kloroform, szénhidrogének, így például benzol, toluol, xilol vagy ásványolaj frakciók, vagy éterek, így például dioxán, tetrahidrofurán vagy dietil-éter, etil-acetát, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, aceton, acetonitril vagy nitro-metán jelenlétében játszatjuk le -80 és +50 VC, előnyösen —40 és +30 °C közötti hőmérsékleten. A (XXIV) általános képletű diasztereomer-keverékek elválasztása után a 4. lépésben az egyes diasztereomereket savas közegben a (XX) általános képletű enentiomerekben gazdag amin-vegyületté hidrolizáljuk. A hidrolízist általában szerves vagy szervetlen savakkal, így például a következő vegyÖletekkel végezzük: sósav, bróm-hidrogénsav, kénsav, foszforsav, hangyasav, ecetsav, propionsav, metánszulfonsav vagy trifluor-ecetsav, vagy e vegyületek keveréke. A reakdónál oldószerként általában vizet vagy a megfelelő sav vagy savelegy vizes oldatát alkalmazzuk. A hidrolízist általában +20 és +150 °C, előnyösen +20 és +120 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az eljárásnál általában normál nyomást alkalmazunk, de lehetséges a reakdót csökkentett vagy emelt nyomáson, így például autoklávban vagy reakciócsőben elvégezni. A reakdónál oxidádót gátló anyagként előnyösen tioglikolsavat is alkalmazunk. E eljárás (E reakdóvázlat) Ennél az eljárásnál (XXV) általános képletű 1,4- dklohexán-dion-monoetílén-ketált (XIV) általános képletű fenil-hidrazinnal Fischer-féle indol szintézis szerint eljárva (XXVI) általános képletű ketál-vegyületté alakítunk (A. Britten és G, Lockwood J. Qiem. Soc., Perlon Trans, 1,1974,1824-1827). A reakdóvázlat szerinti 2. lépésben a (XXVI) általános képletű ketálok (XXVII) általános képletű keton vegy illetékké való hidrolízisét végezzük, majd a 3. lépésben a kapott vegyületet S-fenetil-aminnal végzett reduktív aminálással (XVIII) általános képletű diasztereomer keverékké alaldtjuk. A reduktív aminálást általában redukálószerreL 198.686 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
