198685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol származékok előállítására
17. köztitermék N-[2-94-Hidrazino-fenil)-etil]4-metoxi-fenil-a ce ta mi d-hi drogén-ki őri d 0,122 g nátrium-nitrit 0,5 ml vízzel készült oldatát 0,5 g 16. köztitermék 2 ml víz és 6,5 ml tömény sósavoldat elegyével készült, 5 °C-ra hűtött, kevert szuszpenziójához adjuk. Hozzáadunk még 4 ml vizet, az oldatot szüljük, és a szűrletet 1,99 g ón(Il)-klorid-dihidrát 5 ml tömény sósavoldattal készült, kevert, sós jeges fürdőn hűtött oldatához adjuk. A kapott sárga szuszpenziót szűrjük, a szilárd anyagot dietil-éterrel lefedjük, és 20 ml metanolt adunk hozzá. A kapott homogén oldatot csökkentett nyomáson.szárazra pároljuk. 422 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga hab formájában. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,14 (etdl-acetáttal). 18. köztitermék N-[2-|4-[2-(3-Ctano-propilidén)-hidrazino]-fenií}-etil]4-metoxi-fenil-acetamid 5.93 g 17. köztitermék és 3,23 ml 3-dano-propionaldehid-dietil-acetát 100 ml vízzel készült szuszpenzióját 2 ml 2 n sósavoldattal kezeljük, és szobahőmérsékleten 17 órán keresztül keverjük. A kapott fehér szilárd anyagot leszűrjük. 50 ml vízzel, majd 20 ml dietil-éterrel mossuk és szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Cím szerinti vegyületet kapunk. fehér por formájában. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0.35 (etil-acetáttal). 19. közti termék N-[2-[3{Ciano-metil>lH-indol-5-il]-etilj4--metoxi-fenil-acetamid 5,73 g 18. köztitermék 57 g polifoszforsav-etil-észterrel és 100 ml kloroformmal készült oldatát 15 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 100 g jégre öntjük. A kapott szuszpenziót 20 percen keresztül keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 80 ml 8%os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 80 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szilikagél jelenlétében vákuumban szárítjuk. Az átitatott sziliéium-dioxidot, mint egy dugót szilikagéllel (Merck Art 9385) töltött 5 cm átmérőjű oszlopra visszük. Az eluálást először etil-acetát és dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyével, majd etil-acetát, dietil-éter és etanol 9:9:2 térfogatarányú elegyével végezzük. 60 mg cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga szilárd anyag formájában, olvadáspontja 155-156 °C. 20. köztitermék 4-(Acetil-amino)-N-[2-|3-[2-(l ,3-dihidro-l 3- -dioxo-2H-izoindol-2-ií)-etil ]-l H-indol-5-ilj-etilj-fenil-acetamid 386 mg 4-(acetil-amino)-fenil-ecetsav 12 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 5 °C-on (jeges fürdő), nitrogénatmoszférában 222 mg trietil-amint adunk. Az elegyhez ezután 265 mg pivaloil-kloridot adunk és jeges fürdőn 1 órán keresztül keverjük. A kapott fehér szuszpenzióhoz 615 mg szilárd 2-$2-(5-(2-amino-etil)-lH-indol-3-il]-etilJ -1H-izoindol-1,3-(2H)-diont adunk, majd közvetlenül ezután 222 mg trietil-amint. Az elegyet 21 °C-on 4 órán keresztül keverjük, majd 20 ml 2 n sósavoldat és 30 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 20 ml 2 n sósavoldattal, 20 ml vízzel, kétszer 10 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 20 ml vízzel telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást először etil-acetáttal. majd etil-acetát és metanol 100:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 275 mg cím szerinti vegyületet kapunk, sárga hab formájában, amely megszilárdul, a kapott sárga por olvadáspontja 191-195°C. A következő példákban a 4. köztiterméket szabad bázis formájában használjuk. 1. példa N-j|2-[3- 2-(Dimetil-aminoVetil]-lH-indol-5-iÄ-etU]-4-metoxi-fenil-acetamid-oxalát előállítása 166 mg 4-metoxi-fenil-ecetsav 10 ml vízmentes diklór-metánnal készült, kevert oldatához szobahőmérsékleten. nitrogénatmoszférában 195 mg N,N’-karbonil-diimidazolt adunk, és az elegyet 1 órán keresztül továbbkeverjük. Hozzáadunk 231 mg 4. köztiterméket 10 ml diklór-metánban, és az elegyet 1 órán keresztül továbbkeverjük. A reakdóelegyet egy hasonló módon készített reakciód eggyel egyesítjük, 20 ml 8%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd kétszer 20 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároliuk. A kapott 0,723 g olajat gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán, etanol és 0,88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 78:20:2 térfogatarányú elegyével végezzük. Első hozadékként 214 mg olajat, második hozadékként 119 mg enyhén szennyezett anyagot kapunk. Az első hozadékként kapott olajat 2 ml metanolban oldjuk, és hozzáadunk 56 mg oxálsavat 1 ml metanolban. Dietil-éter hozzáadásával csapadékot kapunk, amelyet leszűrünk, vízmentes dietiléterrel mosunk és szárítunk. 0,274 g rím szerinti sót kapunk, szilárd anyag formájában, olvadáspontja kb. 96-103 °C (habzik). NMR-spektrum (DMSO) 5 (ppm): 2,68 (6H, a, NMe2), 3,25-3,'36 (4H. m, CONHCH2CH2, és COCH2 Ar), 3,73 (3H, s, OCH3), 8,10 (1H, t, CONH), 10,9 (1H, széles s, in dől, NH). 2. példa 4-(Acetil-amino)-N-[2-^3-[2-(dimetil-amino)-etil]-1 H-indol-5-il]-etÚ]-fenil-acetamid-oxalát előállítása 0,81 g N,N’-karbonil-diimidazol és 0,97 g4-(acetil-amino)-fenil-ecetsav 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogénatmoszférában keverés közben 1,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hozzáadunk 1,2 £ 4.. köztiterméket.. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
