198685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol származékok előállítására
1 2 hidrideket. vegyes anhidrideket vagy egyéb aktivált karbonsavszármazékokat - például a peptid-sántézisekben szokásosan használt aktivált származékokat - alkalmazhatunk. A reakciót megfelelő vizes vagy nemvizes reakcióközegben játszathatjuk le, célszerűen -70 °C és +150 °C közötti hőmérsékleten. Így a savhalogeniddel, aktivált észterrel vagy anhidriddel végzett reakciót megfelelő reakcióközegben - például egy arnidban, így N,N-dimetilformamidban, vagy hexametil-foszfor-amidban, éterben, így tetrahidrofuránban, nitrilben, így acetonitrilben. halogénezett alkánban, így diklór-metánban, vagy ezek elegyeiben játszathatjuk le, adott esetben bázis, például egy szerves bázis, így tercier amin (például trietil-amin) vagy piridin, vagy szervetlen bázis, így kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében. A szerves bázis oldószerként is szolgálhat a reakcióban. A reakciót előnyösen -15 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten, például -5 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. Ha a reakcióban alkil-észtert alkalmazunk, reakcióközegként például egy alkoholt, így metanolt, amidot, így dimetil-formamidot, étert, így tetrahidrofuránt, vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk, a reakdóhőmérséklet célszerűen 0 °C és 100 °C között lehet. Abban az esetben, ha A jelentése -CO csoport, a (lXa) általános képletű karbonsavakat is alkalmazhatjuk az (1) általános képletű vegyületek előállítására. A reakciót előnyösen egy kapcsolószer, például N,N’-karbonil-diimidazol vagy egy karbodiimid. például N.N'-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében játszatjuk le. A reakciót megfelelő közegben, például halogénezett alkánban, vagy diklór-metában, nitrilben, így acetonitrilben. arnidban, így dimetil-formamidban, vagy éterben, így tetrahidrofuránban, vagy ezek elegyeiben végezhetjük, célszerűen -50 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen - 5 — +30 °C-on. A reakciót kapcsolószer nélkül is lejátszathatjuk megfelelő reakcióközegben, például egy.szénhidrogénben, így toluolban vagy xilolban, 50 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek is újak, & ezek előállítása is a találmány jellemzői közé tartozik. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom, például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, 5-ös helyzetben redukálható csoportot — például -(CH2)n.iCN csoportot - tartalmazó vegyületeket' redukáljuk. A redukálást például katalitikus hidrogénezéssel vagy redukálószer, így lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával hajthatjuk végre. A fenti nitrilszáimazékok is új vegyületek, és azok előállítása is a találmány jellemzői közé tartozik. A fenti vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő hidrazont az alábbiakban b) eljárásként ismertetett általános eljárással analóg módon dklizüjuk. Azokat a (11) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 jelentése alkilcsoport, a megfelelő nitrilszármazék R2 NH2 általános képletű amin jelenlétében végzett redukálásával állíthatjuk elő, vagy úgy, hogy az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet megfelelő alkilező* szerrel reagál tatjuk. b) Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti másik általános eljárás értelmében úgy is előállíthatjuk, hogy egy (III) általános képletű vegyületet — a képletben Q jelentése -NR4R5 általános képletű csoport, vagy távozó atom vagy távozó csoport, például halogénatom, így klór- vagy brómatom, vagy adl-oxi-csoport, így egy karbonsavas vagy szulfonsavas adl-oxi-csoport, például acetoxi-, klór-acetoxi-, diklór-acetoxi-, tri fluor-acetoxi-, p-nitro-benzoU-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi- vagy metánszulfonil-oxi-csoport - ciklizálunk. A fenti reakciót célszerűen vizes vagy nemvizes reakcióközegben, 20 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50-125 °C-on játszathatjuk le. A fenti reakciót különösen előnyösen az alábbiak szerint végezhetjük. Abban az esetben, ha Q jelentése.-NH4H5 általános képletű csoport, a reakciót előnyösen polifoszfát-észter jelenlétében játszatjuk le, egy vagy több szerves oldószert — például halogénezett szénhidrogént, így kloroformot, diklór-metánt, diklór-etánt, diklór-difluor-metánt vagy ezek elegyeit — tartalmazó reakcióközegben. A polifoszfor-észter egy észter - elegy. amelyet foszfor-pentoxidból, dietil-éterből és kloroformból állíthatunk elő, a ,,Reagents for Organic Synthesis" (Fieser and Fieser, John Wiley and Sons 1967) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint. A ciklizálást vizes vagy nemvizes reakcióközegben, savkatalizátor jelenlétében is lejátszathatjuk. Vizes közegként például vizes szerves oldószert, így vizes alkoholt, például metanolt, etanolt vagy izopropanolt, vagy vizes étert, például dioxánt vagy tetrahidrofuránt, valamint ezek elegyeit használhatjuk. A savas katalizátor például szervetlen sav, így tömény sósav vagy kénsav, vagy szerves sav, például ecetsav lehet. Bizonyos esetekben a savas katalizátor oldószerként is szerepelhet a reakcióban. Vízmentes reakcióközegekben - amelyek például egy vagy több éterből, így egy fent említett éterből, vagy észterből, például etil-acetátból állhatnak - a savas katalizátor általában Lewis-sav, például bór-trifluorid, dnk-klorid vagy magnézium-klorid lehet. Abban az esetben, ha Q jelentése távozó atom vagy csoport, például klór- vagy brómatom, a reakciót vizes szerves oldószerben, például vizes alkoholban, így metanolban, etanolban vagy izopropanolban játszathatjuk le, savas katalizátor alkalmazása nélkül, célszerűen 20 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50-125 °C-on. A reakció termékeként olyan (1) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R4 és Rj jelentése azonosan hidrogénatom. A fenti eljárás egyik közelebbi megvalósítási módja szerint az (I) általános képletű vegyületeket közvetlenül állítjuk elő oly módon, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben T jelentése -NR3 NH2 csoport - vagy annak sóját egy (V) általános képletű vegyillettel - a képletben Q jelentése a fenti - vagy annak sójával reagáltatjuk, a (Dl) általános képletű vegyületek dklizálásával kapcsolatban ismertetett körülmények között. Megjegyezzük, hogy a b) dklizálási eljárás e megvalósításakor köztitermékként egy (111) általános képletű vegyület keletkezik, amelyet in situ reagáltatva a kívánt (I) általános képletű vegyületté alakítunk. 198.685 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
