198685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol származékok előállítására
1 2 kutyák nyak) verőerét, ugyanakkor a vérnyomásra gyakorolt hatásuk elhanyagolható. Ezt az erőteljes és szelektív érösszehúzó hatást in vitro bizonyítottuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaként a nyaki érrendszer tágulásából eredő fájdalmak, különösen migrén és görcsös fejfájás kezelésére használhatók. A fenti készítmények legalább egy (1) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját (például hidrátját) tartalmazzák. gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve és gyógyászati készítménnyé alakítva. A fenti gyógyászati készítményeket ismert módon állítjuk elő, és szokásos módon adagoljuk azokat. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket orális, bukkális, párén te rális vagy rektális adagolásra alkalmas készítményekké, vagy belélegeztetésre vagy befúvatásra alkalmas készítményekké alakíthatjuk. Az orális alkalmazásra szánt dózisforma például tabletta vagy kapszula lehet, amelyeket szokásos módon gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal — például kötőanyagokkal, így előzselatinált kukoricakeményítővel, poli(vinil-pirrolidon)-nal vagy hidroxi-propil-metil-cellulózzal, töltőanyagokkal, így laktózzal, mikrokristályos cellulózzal vagy kalcium-foszfáttal, csúsztatóanyagokkal, így magnézium-sztearáttal, talkummal vagy szilícium-dioxiddal, dezintegrálószerekkel, így burgonyakeményítővel vagy keményítő-glikollát-nátriumsóval, vagy nedvesítőszerekkel, így nátrium-lauril-szulfáttal - állítunk elő. A tablettákat ismert módon bevonattal is elláthatjuk. Az orális alkalmazásra szánt cseppfolyós készítmény például oldat, szirup vagy szuszpenzió lehet, vagy olyan szilárd forma, amelyet alkalmazás előtt kell vízzel vagy más arra alkalmas vivőanyaggal hígítani. A fenti cseppfolyós készítményeket szokásos módon gyógyászatilag elfogadható adalékanyagok - például szuszpendálószerek, így szorbit-szirup, metil-cellulóz vagy hidrogénezett emészthető zsír, emulgeálószerek, így lecitin vagy akácmézga, nemvizes vivőanyagok, így mandulaolaj, olaj-észterek vagy etilalkohol, és konzerválószerek, így metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátok vagy szorbinsav - segítségével állítjuk elő. Bukkális alkalmazásra a készítményeket tabletta vagy pasztilla formává alakíthatjuk, szokásos módon. A talámány szerinti eljárással előállított vegyületeket injektálással történő parenterálisan alkalmazható készítményekké is formálhatjuk. Az injekció-készítményeket egységdózis formájában - pádául ampulla vagy több dózist tartalmazó csomagok - is előállíthatjuk, konzerválószer hozzáadásával. A fenti készítmények szuszpenziók, oldatok vagy olajok lehetnek, olajban vagy vizes közegben, és a formáláshoz szükséges segédanyagokat — például szuszpendálószereke., stabilizálószereket és/vagy diszpergálószereket is tartalmazhatnak. A hatóanyag por formájában is lehet, amelyet az alkalmazás előtt megfelelő hordozóanyaggal, például steril, pirogén-mentes vízzel hozunk megfelelő formába. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket rektális alkalmazásra szánt készítményekké - például kúppá vagy retendós beöntéssé - is formálhatjuk, például szokásos kúp-alapanyagokkal, így kakaóvajjal vagy egyéb gliceridekkel. Az inhalálásra alkalmas készítményeket célszerűen aeroszol-spray formájában állítjuk elő, nyomás alatti csomagolásban, megfelelő hatóanyag, például diklór-difluor-metán, triklór-fluor-metán, diklór-tetrafluor-etán, szén-dioxid vagy egyéb megfelelő gáz — alkalmazásával, vagy aeroszol-készülékből adagoljuk. A nyomás alatti aeroszol-készítmény esetén a dózisegységet úgy határozhatjuk meg. hogy mért mennyiségű anyagot kibocsátó szelepet alkalmazunk. Inhalátorban vagy inszufflátorban alkalmazható kapszulákat, vagy például zselatinból készült patronokat is készíthetünk, amelyek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületből és megfelelő por-bázisból, például laktózból vagy keményítőből álló porkeveréket tartalmaznak. Az ajánlott dózis a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből orális, parenterális, bukkális vagy rektális alkalmazásra átlagos testtömegű (pl. 70 kg-os) ember migrén elleni kezelésére 0,03— -100 mg, előnyösen 0.03-30 mg hatóanyag/egységdózis, amelyet naponta például 1-4 alkalommal adagolhatunk a betegnek. A dózist természetesen a beteg állapotától, korától és testtömegétől függően kell meghatározni. Orális alkalmazás esetén az egységdózis előnyösen 0,03-30 mg hatóanyagot tartalmaz. A parenterális alkalmazásra szánt egységdózis előnyösen 0,1—5 mg hatóanyagot tartalmaz. Az aeroszol-készítményeket előnyösen úgy szabályozzák. hogy minden egyes mért dózis vagy fűvás 0,1-2 mg hatóanyagot tartalmazzon, és az inhalátorokban vagy inszufflátorokban alkalmazott kapszulák vagy patronok dózisonként 0,2-10 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az inhalálás útján adagolt teljes napi dózis 0.3- 30 mg. A gyógyszert naponta több alkalommal, például 2-8 alkalommal adagolhatjuk, minden egyes alkalommal 1, 2 vagy 3 dózist adhatunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket kívánt esetben egy vagy több más gyógyászati hatású hatóanyaggal - például analgetikumokkal, gyulladásgátló szerekkel vagy hányás elleni szerekkel - kombinálva is adagolhatjuk. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat vagy szolvátjaikat - például hidrátjaikat - az alábbi általános eljárások segítségével állíthatjuk elő. Az egyes eljárások ismertetésénél említett képletekben R,, R2, R3, R*, R5, A, m és n jelentése a fent megadott. a) Az egyik általános eljárás szerint az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (11) általános képletű vegyületet vagy annak sóját - például szerves vagy szervetlen savakkal képzett savaddíciós sóját, így hidrogén-kloridját, hidrogén-bromidját, maleátját, szulfátját vagy kreatinin-szulfát-adduktumát - egy (a) általános képletű csoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk. Az (a) általános képletű csoport bevitelére alkalmas reagens például egy (IX) általános képletű sav, vagy ennek megfelelő adlezőszer lehet, Adlezőszerként a fenti reakcióban célszerűen halogenideket - például Jcarbonsav-kloridokat vagy szulfonil-kloridokat —, alkil-észtereket - például metil- vagy etil-észtert -, aktivált észtereket - például 2-(l-metil-piridinil)-észtert -, szimmetrikus an-. 198.685 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
