198685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol származékok előállítására
1 2 198.685 29. példa (a) 4-(Acetil-amino)-N-l2-(4-nitro-fenil)-etil]-fenilacetamid 3,42 g 4-(acetil-amino)-fenil-ecetsavat 150 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot jeges fürdőn lehűtjük. Hozzáadunk 2,71 ml trietil-amint, majd 2,4 ml pivaloil-kloridot. Az elegyet jeges fürdőn 1 órán keresztül keverve fehér csapadékot kapunk. Hozzáadunk újabb 2,71 ml trietil-amint, majd 3,57 g szilárd 4-nitro-fenetil-amin-hidrogén-ldoridot, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük. A reakdóelegyet 200 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és a vizes fázist kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott narancsszínű szilárd anyagot diklór-metán, etanol és vizes ammóniaoldat 200:8:1 térfogatarányú elegyében szuszpendáljuk és gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást a fenti oldószer-rendszerből és diklór-metán, etanol és 0,88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80:1 térfogatarányú elegyéből kialakított gradienssel végezzük. Cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet etanolból átkristályosítunk. 1,06 g cím szerinti terméket kapunk, halvány narancsszínű tűs kristályok formájában, olvadáspontja 197-200 °C. (b) 4-(Acetil-anúno)-N-[2-(4-amino-fenil)-etil]-fenil-aceta mid-di (hi drogén-klorid) 0,881 g (a) lépés szerint előállított vegyiiletet 150 ml etanolban és 15 ml telített, etanolos hidrogén-klorid-oldatban oldunk. A kapott oldatot 0.5 g száraz, 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládium-oxid-katalizátor 50 ml etanollal készült, előredukált szuszpenziójához adjuk. Az elegyet 9,8 x 104 Pa nyomású hidrogéngázzal 2 órán keresztül, a hidrogén-felvétel befejeződéséig hidrogénezzük. A katalizátort Hyflo-szűrőn átszűrve eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott barnás, gumiszerű anyagot kétszer 200 ml dietil-éterrel eldörzsöljük és gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán, etanol és 0,88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80:1 térfogatarányú elegyével végezzük. Cím szerinti vegyiiletet kapunk, halvány, gumiszerű anyagként, szabad bázis formájában. A kapott gumit telített, etanolos hidxogén-klorid-oldatban oldjuk és az oldatot vákuumban bepároljuk. A kapott gumiszerű szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsölve cím szerinti vegyiiletet kapunk, piszkosfehér szilárd anyag formájában, olvadáspont ja 181-185 °C. (c) 4-(Acetil-ámino)-N-[3-(4-hidrazino-fenil)-etil]-fenil-acetamid-hidrogén-klorid 6,25 g (b) lépés szerint előállított vegyiiletet 17 ml víz és 8,5 ml tömény sósavoldat elegyében szuszpendálunk. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük és hozzácsepegtetjük 1,39 g nátrium-nitrit 8,5 ml vízzel készült oldatát. A reakdóelegyet jeges fürdőn 10 percen keresztül keverve finom szuszpenziót tartalmazó sárga oldatot kapunk. A szuszpenziót szűrjük és a szűrletet hűtőtartályban gyűjtjük. A szűrletet 20,6 g ón(ll)-klorid 8,5 ml tömény sósavoldattal készült ol- 5 datába öntve sárga, gumiszerű anyagot kapunk, amelyet eltávolítunk és 100 ml etanolban oldunk. Az etanolos oldatot vákuumban bepároljuk és toluollal újra bepároljuk. A kapott sárga gumit 250 ml dietil-éterrel eldörzsölve 9,36 g cím szerinti vegyiiletet kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában. 10 (d) 252 mg (c) lépés szerint előállított vegyiiletet 4 ml 25%-os vizes ecetsavoldatban oldunk és hozzáadunk 131 mg dimetil-amino-butanál-dietil-acetált, majd az elegyet 80 °C-on 2,5 órán keresztül melegítjük. A reakdóelegyet lehűtjük és 10 ml etil-acetát és 10 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyébe öntjük. 3 A vizes fázist kálium-karbonáttal telítjük és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist elöntjük és a vizes fázist 15 ml etanollal extraháljuk. Az etanolos extraktumot vákuumban bepárolva narancsszínű gumit kapunk, amelyet diklór-metán. etanol és 0.88 20 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80:1 térfogatarányú elegyében szuszpendálunk és gyors kromatográfiás eljárással tisztítunk, az eluálást is a fenti oldószer-rendszerrel végezzük. 40 mg cím szerinti vegyiiletet kapunk, halvány narancssárga gumi formájában. vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,13 (di- 25 klór-metán, etanol és 0.88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80.1 térfogatarányú elegyével futtatva). 30 35 40 45 50 55 60 30. példa til >1 H-indol-(a) 4-(acetil-amino)-N-\3-[3-(dano-meti -5 -il ] -e tifj-íenil-ace ta mid 1,5 g 29. példa (c) lépése szerint előállított vegyületet 10 ml 25%-os vizes ecetsavoldatban szuszpendálunk. és hozzáadunk 0,237 g 3-dano-propanál-dietil-acetált. Az elegyet 80 °C-on 2.5 órán keresztül melegítjük. A lehűtött reakdóelegyet 15 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat és 15 ml etil-acetát jeges fürdőn lehűtött elegyébe öntjük. Részletekben hozzáadunk 2 g kálium-karbonátot és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 25 ml etil-acetáttal mossuk és az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga olajat diklór-metán, etanol és vizes ammóniaoldat 200:8:1 térfogatarányú elegyében oldjuk és gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást ugyanezen oldószer-rendszerrel végezzük. 33 mg cím szerinti vegyiiletet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 187,5-189 °C. (b) 23 mg (a) lépés szerint előállított vegyiiletet 10 ml 33 tömeg%-os etanolos dimetil-amin-oldatban oldunk, és a kapott oldatot 40 mg 50%-os vizes paszta formájában lévő 10% fémet tartalmazó, előredukált szénhordozós palládium-oxid-katalizátor 10 ml etanollal készült szuszpenziójához adjuk. Az elegyet 18 órán kerestzül 9,8 x 10* Pa nyomású hidrogéngázzal hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 25 mg cím szerinti vegyiiletet kapunk, világos gumiszerű anyag formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,15 (diklór-metán, etanol és 0,88 g/ml'sűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80:1 térfogatarányú elegyével futtatva). 17
