198685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol származékok előállítására
1 2 letet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 65-70 °C (lágyul), 120-124 °C (olvad). 6. példa N-[2[3-|2-(Dimetil-amino)-etíl]-lH-indol-5ál}etil]-4-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil-metán-szulfonamid-hidrogén-klorid előállítása 0,68 g 6. köztitermék és 1,4 g 4. köztitermék 6 ml piridinnel készült oldatát 100 x-on 2 órán keresztül melegítjük. A kapott elegyet bepárolva barna, gumiszerű anyagot kapunk, amelyet szilikagélen adszorbeálunk és gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítunk, az eluálást diklór-metán, etanol és 0,88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80:1 térfogatarányű elegyével végezzük, és 50 ml-es frakciókat szedünk. A 28-32. frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott halványbama habot 26 ml abszolút etanolban oldjuk és 30 ml dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. 0,24 g cím szerinti vegyülctet kapunk, csapadék formájában, piszkosfehér szilárd anyagként, olvadáspontja 120 125 °C (zsugorodik), 135— -140 °C (habzik). 7. példa N-[2l3-[2-(Dimeti]-amino)-eti!]-l H-indol-5-ilJ-etil]-4-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil-acetamid-oxalát előállítása 1,62 g N,N'-karbonil-diimidazol és 2,3 g4-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil-ecetsav 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült elegyét nitrogcnatmoszférában, keverés közben 2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hozzáadunk 1.2 g4. köztiterméket. Az elegyet további 4 órán keresztül visszafolyatójiűtő alatt forraljuk, majd egy éjszakán keresztül 20 °C-ra hagyjuk hűlni. A lehűlt elegyet vákuumban bepároljuk. A kapott barna, gumiszerű anyagot háromszor 100 ml etil-acetát és 100 ml 2 mól/1 koncentrációjú hidrogén-klorid-oldat között megosztjuk. A savas vizes fázist kálium-karbonáttal pH 8-ra lúgosítjuk, és háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, háromszor 150 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott barna, gumiszerű maradékot gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán, etanol és 0,88 g/ml •sűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80:1 térfogatarányú elegyével végezzük, és 25 ml-es frakciókat szedünk. A 26-32. frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott fehér habot 150 ml forró etanolban oldjuk és 0,25 g oxálsav 65 ml etanollal készült, fonó oldatával kezeljük. Az elegyből 0 °C-ra hűtés közben 1,17 g cím szerinti vegyidet válik ki csapadék formájában, fehér, szilárd anyagként, olvadáspontja 165-166 °C. 8. példa 4-(Acetil-amino)-N-[2-{3-[2-(dimeti]-amino)-etil]-1 H-indol-5-4S-etÚ]-fenil-acetamid-oxalát előállítása 1,6 g 4-(acetil-amino)-fenil-ecetsav 80 ml vízmentes diklór-metánnal készült, 0 °C-os, kevert szuszpenziójához nitrogénatmoszférában cseppenként 1,1 ml oxalil-kloridot adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és 3 órán keresztül keverjük, majd újabb 1,1 ml oxalil-kloridot adunk hozzá, és az elegyet 20 °C-on 3 órán keresztül tovább keverjük. Az elegyet ezután vákuumban 30 °C alatt bepároljuk, a kapott sárga, szilárd anyagot 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk és 2,5 ml trietil-amin és 1,27 g 4. köztitermék 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, kevert oldatához adjuk, A kapott sárga elegyet 20 °C-on közel 19 órán keresztül keverjük, 20 ml metanollal hígítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott, közelítőleg 3,0 g barna, szilárd anyagot gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán, etanol és 0,88 g/ml sűrűségű ammóniaoldat 50:10:1 térfogatarányű elegyével végezzük. A kapott barna, gumiszerű anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk tovább, az eluálást metanol és ammónia 100:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A cím szerinti vegyületet szabad bázis formájában, színtelen habként kapjuk. 0,21 g fent kapott habot 5 ml meleg etanolban oldunk és 47 mg oxálsav 2 ml etanollal készült oldatával kezelve kicsapjuk és 0,18 g cím szerinti vegyületet. fehér szilárd anyag formájában, olvadáspontja 201-202 6C (habzik). 9. példa 4-(Acetil-anűno)-N-[243-[2-(dimetil-amino)-etil]--1 H-indol-5-ill-etil ]-fenil-acetamid-oxalát előállítása 0,083 g 4-(acetil-amino)-fenil-ccetsav 20 m! vízmentes diklór-metánnal készült szuszpenzióját 0,06 ml trietil-acetil-kloriddal, majd 0,12 ml trietil•aminnal kezeljük. A reakcióelegyet 20 °C-on 2 órán keresztül keverve tiszta oldatot kapunk, amelyhez hozzáadunk 0,1 g 4. köztiterméket 20 ml vízmentes diklór-metánban oldva. A kapott elegyet 20 °C-on 20 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott barna gumit oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást etil-acetát, metanol és trietil-amin 80:20:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kapott piszkosfehér habot 5 ml abszolút etanolban oldva 80 mg cím szerinti vegyületet ‘kapunk csapadék formájában, fehér, szilárd anyagként, olvadáspontja 201-202 °C (habzik). 10. példa 4-(Acetil-amino)-N-[2-^3-[2-(dimetil-amino)-etil]--1 H-indol-5-i}J-etil]-fenil-acetamid-oxaIát előállítása 0,083 g 4-(acetil-arráno)-fenil-ecetsav és 0,1 g 4. köztitermék 40 ml vízmentes diklór-metánnal készült szuszpenzióját 0,12 ml trietil-aminnal, majd 0,185 ml difenÜ-foszforil-aziddal kezeljük. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 21 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott sárga, gumi>zerű anyagot háromszor 35 ml etil-acetát és 35 ml 0.2 mól/1 koncentrációjú sósavoldat között megosztjuk. A szerves fázist elöntjük és a savas vizes fáást kálium-karbonáttal pH 8-ra lúgosítjuk, és háromszor 35 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott piszkosfehér habot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etü-198.685 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
