198684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxi-szalicil-amido származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198684 B 2 Tömegspektrum (El, 70eV): m/z 449/447 (MH, 0,57/0,61%); 261/259 (ArCO, 1,3/1,3%); 160(100%), 91(51%). A kisebb mennyiségben jelenlévő komponenst tartalmazó frakciókból 229 mg (25%) a címben szereplő második vegyületet különítünk el olaj alakjában. íalfa]22D = +81°(c = 1,1, aceton). lH-NMR(CDCl3)delta, ppm: 7,12 (s, 4-H); 3,79 és 3,84 (2xs, (OME)2). Tömegspektrum (El, 70 eV): m/z 449-446 (M-H, 0,31 (0,33%); 261/259 (ArCO, 0,86 (0,91%); 160 (100%); 91 (54%). 16. példa (S)-‘(-)-N[(l-Eiil-2-pirrolidinil)-metill-5.6-dimetoxi-2-hidroxi-benzamid-hidroklorid 0,20 g (0,47 mmól) (S)-(-)-3-bróm-N-[(l-etil- 2-pirrolidinil)-melil]-2-hidroxi-5,6-dimetoxibenzamid-hidrokloridot 10 ml 95%-os etanollal készült oldatban szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében környezeti nyomáson és hőmérsékleten 2,5 órán ál hidrogénezünk. Szűrés után az oldószert lepároljuk, így 0,18 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. Kromatográfiás és spektroszkópiás (vékonyréteg-kromatográfiás, gázkromatográfiás, NMR-spektroszkópiás) tulajdonságai megegyeznek azzal a vegyületével, amelyet az (S)-(-)-N[(l-etil-2-pirrolidinil)-metill-2,5,6-trimetoxi-benzamid bórtribromidos demetilezésével kisebb mennyiségben kaptunk. Gázkromatogram: a retenciós idő 230 °C-on 25m SE-52-n 2,5 perc) (az izomerje retenciós idejének 72%-a). rH-NMR(CDCT3)delta, ppm: 8,4 (b, NH); 7,02 (d, J =9,15 Hz, H4); 6,70 (d, H3); 3,93 (s, CH30); 3,83 (s, CH30); 1,7-3,8 (m, 11H); 1,13 (t, CH2CHi). 13C-NMR(CDCl3)delta,ppm: 169,8 CONH; 156.9 C -OH; 148,3 C6-OMe, 144,4 (C5-OME); 118.9 C4-H; 113,1 C3-H; 108,3 CrCONH. 17. példa (S)-(-)-N-|(l-Etil-2-pirrolidinil)-metill-5- hidroxi-2-6-dimetoxi-benzamid (d) eljárás) 1,0 g (0,0016 mól) (S)-(-)-3-bróm-N-[(l-etil- 2-pirrolidinil)-melilj-2,6-dimetoxi-benzamidhidroklorid-hidrátot 25 ml dimetil-szulfoxidban oldunk. 1 g (0,018 mól) porított kálium-hidroxidot 5 ml vízben szuszpendálva hozzáadunk, és a reakcióelegyet két órán át forraljuk. Hűtés után 200 ml vizet adunk hozzá, és a reakcióelegyet semlegesítjük, majd kloroformmal extraháljuk. Szárítás és az oldószer lepárlása után néhány terméket, többek között kiindulási anyagot is tartalmazó maradékot kapunk. Kovasavgél oszlopon metilén-klorid : etanol — ammónia 90 — 90 —í arányú eluálószerrel kromatografálva 0,05 g cím szerinti terméket kapunk olaj alakjában. 'H-NMRíCDCljjdelta, ppm: 9,0 (b, NH); 6,88 (d, J = 9,15 Hz, H4); 6,29 (d, H5); 3,95 (s, CH30); 3,93 (s, CHjO); 1,7-3,8 (m, 11H); 1,14 (t, CH3). A vegyület vékonyréteg- és gázkromatográfiás és NMR- és tömegspektroszkópiás tulajdonságai megegyeztek az (S)-(-)-3-bróm-N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-5-hidroxi-2,6-dimetoxi-benzamid katalitikus hidrogéné zése kor kapott termékével. 18. példa (S)-(-)-Amino-3-bróm-N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metill-2-hidroxi-6-metoxi-benzamid (e) eljárás) 11 g (0,04 mól) vas(II)szulfát-heptahidrátot 25 ml vízben oldunk és 2,0 g (0,005 mól) (S)-(-)-3-bróm-N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-hidroxi-5-nitro-6-metoxi-benzamid 50 ml metanollal készült oldatához adjuk. 30 ml tömény (25%-os) ammóniával elegyítjük, és 60 °C-on 1 órán át keverjük. A csapadékot kiszűrjük, metanol — víz 1 — 1 térfogatarányú elegyével mossuk, majd a szűrletet ammónium-kloriddal 8 pH-ra semlegesítjük. Négy alkalommal 75 — 75 ml éterrel extrahálj ik, nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert lepároljuk, 1,0 g maradékot kapunk, amely állás köbén kristályosodik. A dihidroklorid-monohidrátot hidrogén-kloridos éterből csapjuk ki és etanolból átkristályosítjuk. A termék 102 - 105 °C-on bomlás kőben olvad. 13C-NMR(CDCl3)delta,ppm: 169,2 CONH; 152,1 C2-OH, 145,2 C6-OCH3, 132,1 C5-NH2, 124,5 C4-H, 109,2 Cj-CONH; 107,3 C3-Br. E lemi összetétele a Cj5H26BrCl2N304 képlet alapján: számított: C 38,90 H 5,66 Br 17,25 Cl 15,31 N 9,07% talált: C 39,04 H 5,32 Br 17,17 Cl 15,18 N 9,05% 19. példa (S)-(-)-5-Amino-3-bróm-N-|(l-etil-2-pirrolidinil)-metill--2,6-dimetoxi-benzamid (e) eljárás) 2,1 g (0,005 mól) (S)-(-)-3-bróm-N-[(l-etil-2- pirrolidinil)-metil]-5-nitro-2,6-dimetoxi-benzamidot 50 ml metanol és 30 ml 14 n, ammónia elegyében oldunk. Ehhez vas(ll)szulfát-heptahidrát 25 ml vízzel készült oldatát adjuk és az elegyet 60 °C-on 45 percig keverjük. A szervetlen sókat kiszűrjük, 50 ml 50%-os vizes metanollal mossuk, és az egyesített szűrletet két alkalomma’ 100—100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot tömény sósavval semlegesítjük, és három alkalommal 75 — 75 ml n sósavval rázzuk össze. Az egyesített vizes réteghez 10-es pH- ig ?0%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd három alkalommal 100 —100 ml éterrel extraháljuk. Szárítás és az oldószer lepárlása után 1,84 g nyers terméket kapunk olaj formájában. Ezt 50 ml diklór-metánban oldjuk és 2 ml 3 n éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 15 ml izopropanolban oldjuk, és 45 ml etil-acetát hozzáadására 1,8 g mennyiségben (75%) a cím szerinti vegyület dihidroklorid-monohidrátját kapjuk, amely 110 8C-on bomlás közben olvad. ’H-NMR, delta, ppm: 6,9 (s, Hí); 6,5 (b, NH); 4,0 (b, NH2); 3,87 (s, CH3O + CH3O); 1,7-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
