198684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxi-szalicil-amido származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 198684 B

2

3,8 (m, 11H); l,l(t,CH3),

Elemi összetétel a Cjö^sBrC^NjtTj képlet alapján:

számított: C 40,27 H 5,91 Br 16,74 Cl 14,86 N 8,81%

talált: C 40,76 H 5,06 Br 16,22 Cl 14,01 N 8,36%

20. példa

(S)-(-)-N|(l-Etil-2-pirrolidiniQ-metill-5-amipo-2-hidroxi-6-metoxi-benzamid (e) eljárás)

A 19. példéban leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, amelynek dihidrokloridja ptanolból kristályosítva 102 —105 °C-on olvad.

21. példa

(S)-(-)-N-Kl-Allil-2-pirrolidinil)-metil1-3-j)r6m-2,5,6-trimetoxi-benzamid (b) eljárás)

1,48 g (4,8 mmól) 3-bróm-2,5,6-trimetoxi-ben- Zoil-kloridot 1,51 g (4,4 mmól) (S)-(-)-tritil-2- amino-metil-pirrolidinil reagáltatunk 10 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten 1 órán át. Az oldószert lepároljuk és a maradékot 10 ml etanolt és 0,1 ml tömény sósavat adunk 1 óra alatt. Bepárlás után a maradékot 0,5 ml sósav és éter között megosztjuk. A vizes fázist meglúgosítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, nátriumszulfáton szárítjuk és. bepároljuk. így 1,30 g (79%) (S)-(-)-3-bróm-N-(2-pirrolidinil-metiI)-2,5,6-trimetoxi-benzamidot kapunk. Az analízis céljára előállított hidroklorid elanol-aceton-éter elegyéből kristályosítva 181 —183 °C-on olvad.

0,82 g (0,0022 mól) (S)-( + )-3-bróm-N-(2-pirrolidiniI-melil)-2,5,6-trimetoxi-benzamid, 0,40 g (0,003 mól) kálium-karbonát és 10 ml dimetilformamid elegyéhez 0,40 g (0,0033 mól) allilbromid 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük 20 °C-on. Egy óra elteltével 150 ml vizet adunk hozzá, és a terméket éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves réteget három alkalommal 50—50 ml n sósavval rázzuk ki, és az egyesített vizes réteget 20 ml 10 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Két alkalommal 75 — 75 ml metilén-kloriddal extraháljuk, így 0,8 g kívánt benzamidot kapunk. 12 ml diizopropil-éterből kristályosítva 0,33 g terméket különítünk el, amely 118 — 122 °C-on olvad.

falfa]20d = -85° (c = 0,44, acélon).

1H-NMR(CDCl3)delta,ppm: 7,07 (s, 1H);

6,34 (b, 1H); 5,85 (m, 1H); 5,12 (dd, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,84 (sx2, 6H); 3,76 (m, 1H); 3,35 (m, 2H); 3,04 (m, 1H); 2,88 (m, 1H); 2,67 (b, 1H);

2,22 (m, 1H); 1,60-1,98 (m, 3H).

13C-NMR(CDCl3)delta,ppm: 164,6 (CONH);

149,9 (C-2); 147,6 (C-5); 145,8 (C-6); 135,9 (C-4); 128,6 (C-l); 117,0 (allil); 116,9 (allil); 11,1 (C-3).

22. példa

(S)-(-)-N-l(l-Etil-2-pirrolidinil)-metill-3-bróm-2-hidroxi-5.6-dimetoxi-benzamid

140 mg (0,45 mmól) (S)-N-((l-etil-2-pirrolidiml)-meliI]-2-hidroxi-5,6-dimetoxi-benzamidot 5 ml dioxánban oldunk. 0,1 g kálium-karbonátot, majd 30 mikroliler bróm 2 ml dioxánnal készült

oldatát adjuk hozzá. Két órán át keverjük, majd 2 n ammónia és dielil-éler kézéit megosztjuk. Magnézium-szulfáton szárítjuk és a szerves oldószer lepárlása után 165 mg (95%) cím szerinti terméket kapunk, amelynek az NMR-spektruma és i gázkromatográfiás retenciós ideje azonos a

9. példa szerint előállított termékével.

23. példa

(S)-N-|(l-Etil-2-pirrolidinil)-metill-3-bróm-2-hexadekanoil-oxi-5.6-dimetoxi-benzamid

0,48 g(l mmól) (S)-N-f(l-etil-2-pirrolidinil)meiil]-3-bróm-2-hidroxi-5,6-dimetoxi-benzamidmezilát 10 ml trifluor-ecetsawal készült oldatához 0,55 ml (2 mmól) palmitoil-kloridol adunk. A reakcióelegyet molekulaszűrőn szobahőmérsékleten keverjük 20 órán át. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékhoz étert adunk és szűrjük. A szűrletet néhány alkalommal telített kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a kapott olaj hűtés közben kristályosodik. A hozam 0,42 g (67%). Olvadáspontja 46 — 48 °C. A cím vegyület Rf-értéke 0,21, a kiindulási anyagé 0,32 (kovasavgél vékonyrétegen, 20% metanolt tartalmazó diizopropil-éterben). Tömegspektrum (El, 70 eV) m/z 624/626 (M + ).

(S)-(-)-N-[(l-Etil-2-pirrolidinil)-metiH-3,6- dibenzil-oxi)-2-metoxi-benzamid (a) eljárás)

120 mg (0,33 mmól) 3,6-di(benzil-oxi)-2-metaxi-benzoesav, 120 mg tionil-klorid és két csepp dimetil-formamid katalizátor 5 ml toluollal készült oldatát 60 °C-on 1,5 órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot diklór-metánban oldjuk és ismét bepároljuk. Ezt a maradékot 8 ml diklór-metánban oldjuk és 65 mg (0,5 mmól) (S)-(-)-l-etíl-2-amino-metil-pirrolidin 2 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk hozzá. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot 2 m sósav és éter között megosztjuk. A vizes fázist meglúgosítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így nyers termékként kapjuk. Kovasavgélen, diizopropiléter : hexán : metanol : ammónia 69:20:10:1 térfogatarányú elegyével kromatográfiásan tisztítva 145 g (93%) tiszta, cím szerinti terméket különítünk el, amely 121 — 123 ®C-on olvad.

(alfa]22j) = -42° (c *= 2,8, acélon).

1H-NMR(CDCl3)delta,ppm: 7,39 és 7,38 (2xs, CH2Ph); 6,89 és 6,59 (AB, 4-H és 5-H); 5,06 és

5,03 (2xs, CH2Ph);3,95 (s, OMe). Tömegspektrum: (El, 70eV): m/z 474 (M, 0,13%); 3,47 (ArCO, 0,33%); 98 (100%); 91 (12%).

25. példa

(S)-(-)-|(l-Etil-2-pirrolidinil)-metill-2-3.6-dihidroxi-2-metoxi-benzamid 130 mg (0,27 mmól) (S)-(-)-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metilj-3,6-di(benzil-oxi)2-metoxi-benzamid, 50 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor, 0,5 ml 4 m sósav éteres és 5 ml etanol elegyét

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

10