198684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxi-szalicil-amido származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198684 B 2 ként használhatjuk, ahogy a szintézis eredményeként kapjuk. Ezeket az elegyeket rezolválhatjuk is, és a megfelelő enantiomereket is hasonlóképpen használhatjuk a gyógyászatban. A ( +)- és (-)-formákat úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő enantiomer 2-amino-metil-pirrolidin-származékokat reagáltatjuk a bezoesav-résszel. A találmány szerinti vegyületeket szabad bázis vagy nem toxikus savakkal képezett sóik formájában használhatjuk. Ilyen sóként említhető például a hidrobromid, hidroklorid, foszfát, szulfát, szulfonát, szulfamát, citrát, laktál, maleát, tartarái és aeetát. A klinikai gyakorlatban a találmány szerinti vegyületeket általában orálisan, rektálisan vagy injekcióként adagoldhatjuk gyógyászati készítmény formájában, amely a hatóanyagot szabad bázisként vagy gyógyászatilag elfogadható nemtoxikus savaddiciós só, például hidrobromid, hidroklorid, foszfát, szulfonát, szulfamát, citrát, laktál, maleát, tartarát, acetál és hasonlók formájában gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt tartalmazza. Ennek megfelelően, a találmány szerinti vegyületekre való általános vagy speciális utalás mind a szabad bázist, mind a szabad bázis savaddiciós sóját jelenti, kivéve, ha a szövegösszefüggés, amelyben a kifejezési használjuk, például a speciális példákban nem lenne összeegyeztethető a tág fogalommal. A hordozó lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony hígílószer vagy kapszula. Ezek a gyógyászati készítmények a találmány további tárgyát képezik. A készítmények hatóanyagtartalma általában 0,1 és 99 tömeg%, különösen 0,5 és 20 tömeg% közötti az injekciós, 2 és 50 tömeg% közötti az orális beadásra alkalmas készítmények esetében. A találmány szerinti vegyületet dózisegység formájában tartalmazó, orális beadásra alkalmas gyógyászati készít,mény előállítására a kiválasztott vegyületet szilárd, poralakú hordozóval, így például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőkkel, például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal, és síkosítóanyaggal, így magnézium-sztearátlal, polietilénglikol gyantákkal és hasonlókkal keverjük és aztán tablettává préseljük. Ha bevont tablettákat kívánunk előállítani, a fenti módon készült magokat tömény cukoroldattal vonhatjuk be, amely például arab mézgát, zselatint, talkumot, litán-dioxidol és hasonlókat tartalmazhat. A tablettákat ettől eltérő módon könnyen illó szerves oldószerben vagy szerves oldószerek elegyében oldott lakkal is bevonhatjuk. Ezekhez a bevonatokhoz színezőanyagot is adhatunk, hogy könnyen megkülönböztethessük a különféle hatóanyagot vagy a hatóanyag különböző mennyiségeit tartalmazó tablettákat. Lágy zselatin kapszulák (gyöngyalakú zárt kapszulák), amelyek zselatinból és példul glicerinből állnak vagy hasonló zárt kapszulák előállítására a hatóanyagot növényi olajjal keverjük. A kemény zselatin kapszulák a hatóanyagot granulált formában szilárd, poralakú hordozókkal, így laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőkkel (például burgonyakeménítővel vagy amilopektinnel), cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal együtt tartalmazzák. A rektális adagolásra alkalmas dózisegységeket szüppozitóriumok formájában állíthatjuk elő, amelyek a hatóanyagot semleges zsírsavalappal keverve tartalmazzák vagy zselatin rektális kapszulák is készíthetők, amelyek a hatóanyag növényi vagy paraffinolajos keverékével vannak töltve. Orális beadásra alkalmas folyékony készítmények a szirupok vagy szuszpenziók, például 0,2 és 20 tömeg% közötti hatóanyagot tartalmazó oldatok, a készítmény fennmaradó részét cukor és etanol, víz, glicerin és propilénglikol elegye alkotja. Kívánt esetben az ilyen folyékony készítmények színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, szacharint és sürílőszerként karboxi-metil-cellulózt tartalmazhatnak. A parenterális adagolásra alkalmas injektálható oldatokat a hatóanyag gyógyászatilag elfogadható vízoldható sójának előnyösen 0,5 és 10 tömeg% közötti mennyiségét tartalmazó vizes oldatként állíthatjuk elő. Ezek az oldatok stabilizálószerket és/vagy pufferanyagokat is tartalmazhatnak és különböző dózisegység ampullákat készíthetünk belőlük. Azokból az I általános képletű vegyületekből, amelyekben R‘ acil-esoport, előnyösen olyan gyógyászati készítményeket állítunk elő, amelyek intramuszkuláris adagolásra alkalmasak, hogy nyújtott hatást, azaz depohatást érjünk el. A, találmány szerinti vegyületek megfelelő napi orális dózisa 1 — 50, előnyösen 5 — 20 mg. A találmány szerinti vegyületek a következő eljárásokkal állílthatók elő. A) Az I általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben Z1, Z2, Z3 és ^jelentése a fenti és -CO-X1 egy reakcióképes csoport, amtly aminocsoporttal amid-molekularészt képez — egy III általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R3 jelentése a fenti — vegy reakcióképes származékával reagáltatunk. A, reakciót alkalmas oldószerben, így dietilétetben, tetrahidrofuránban, diklór-metánban, kloroformban vagy tolulban -20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük A kapott amint só formájában, például szűréssel különíthetjük el. Más esetben az. amint isméit módon szabad bázissá alakítjuk, például ammónia vagy nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával, és szerves oldószerrel extraháljuk. Az acilező -CO-X' általános képletű csoportban Xs lehet halogénatom, így klór- vagy brémaion-., szervetlen savakkal vagy észtereikkel, például fenil-foszfát-észterrel alkotott vegyes anhid'id, tiocsoport, szerves csoport vagy hidroxilcsoport kapcsolószerrel vagy reakcióképes aminszármazékkal kombinálva. A szerves csoport olyan csoportokat foglal magába, amelyek reakcióképes savszármazékokat képeznek. Ezek lehetnek alifás, így metil-, etil, ciano-metil- vagy metoxi-metil-észterek, N-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
