198684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxi-szalicil-amido származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198684 B 2 hidroxi-imid-észterek vagy helyettesített vagy helyellesílctlcn aromás észterek, savnilril, savazid, például triazolid, tetrazolid vagy imidazolid. A találmány szerint a következő vegyületek használhatók a gyűrűs amin reakcióképes származékaiként: Az amin foszfor-trikloriddal, foszfor-oxi-kloriddal, dialkil-, aril- vagy ofenilén-klór-foszfitokkal vagy alkil- vagy aril-diklór-foszfitokkal alkotott reakcióterméke vagy az amin izotiocianátja vagy izocianálja. Az említett reakcióképes származékokat in situ vagy előzes elkülönítés utén reagállathatjuk a savval. A szabad savat és a szabad amint is reagáltathatjuk kondenzálószer, például szilícium-tetraklorid, foszforpentoxid, foszfin vagy hgxametilfoszfortriamid és széntetrahalogenid, difenilfoszfil, N-eloxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokino- Ün, tilán-tetraklorid vagy karbodiimidek, például diciklohexil-karbodiimid, N,N’-karbonil-diimidazol, N,N’-tionil-diimidazol és dietil-diazodikarboxilát jelenlétében. B) Az I általános képletű vegyületeket, egy IV általános képletű vegyületnek — ebben a képletben R2, Z1, 7? és Z^jelentése a fenti — V általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R3 jelentése a fent megadott és X2 kilépőcsoport, például klór- vagy brómatom, szulfát, foszfát, benzolszulfonát vagy toluolszulfonát — való N- alkilezésével állíthatunk elő. A reakciót úgy végezhetjük, hogy az anyagokat 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, alkalmas oldószerben, például acetonban, alkoholban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban bázis, például nátrium-hidroxid vagy kálium-karbonát jelenlétében reagáltatjuk. C) Olyan I általános képletű vegyületeket, amelyekben a helyettesítők jelentése a fent megadott, azzal az eltéréssel, hogy Z'és Z3 közül egy vagy kettő hiodroxilcsoport, úgy állíthatunk elő, hogy egy VI általános képletű vegyületről — ebben a képletben R2, R3, Z1, Z2 és Z3 jelnetése a fenti, azzal az eltéréssel, hogy Z1, Z2 és Z3 a termékben lévő hidroxilcsoportnak megfelelő, alkalmas védeti fenolos hidroxicsoport(ok) — a védőcsoporlo(ka)t eltávolítjuk. Megfelelő standard védőcsoportok lehetnek a trimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, tetrahidropiranil-, benzil-, metoxi-etoxi-metil-, metoximetil-, melil-tiometil-csoport, alifás vagy aromás észterek, karbonátok vagy gyűrűs acetálok, ketálok vagy észterek, ha Z2 = Z3 = OH a termékben. A védőcsoporiokat a szokásos módon távolíthaljuk el (T.W.Greene: "Protective Groups in Organic Syntheses", Wiley, New York, 1981. 87-113. oldal). A védett Z1 és Z2 speciális formája az alkoxicsoport. így azokat az 1 általános képletű vegyületeket, amelyekben a helyettesítők jelentése a fent megadott, azzal az eltéréssel, hogy Z1 és Z3 jelentése bidroxilcsoport és a megmaradó Z2 alkoxicsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy VI általános képletű vegyületet — ebben a képletben R2, R3, Z1, Z2 és Z3 jelentése a fenti, azzal az eltéréssel, hogy Z1 és Z3 -OR4 általános képletű csoport — a megfelelő hidroxivegyületté dealkilezünk. Erre a célra alkalmas reagensek a Brönsted savak (hidrogén-bromid, hidrogén-jodid), Lewis savak (alumínium-triklorid, alumínium-trijodid, bór-tribromid, bór-triklorid, 9-bróm-9-borabiciklo[3.3.0]nonán, nátrium-bórhidrid-Ij), nukleofil reagensek (nátrium-etán-tiolát, nátriumfenil-metán-szelenolát) és mások (jód-trimetilszilán). A reakciót Brönsted savakkal emelt hőmérsékleten, előnyösen társoldószer vagy fázistranszfer-katalizátor jelenlétében végezzük. Lewis-savakkal benzolban a forrás hőmérsékletén vagy széndiszulfidban (alumínium-halogenidek) és halogénezett oldószerekben, így diklór-metánban -75 és 25 °C közötti hőmérsékleten (bórhalogenidek) dolgozunk. Az emelet hőmérséklet dimetilformamidban a nukleofil reagensek számára kedvező. Olyan I általános képletű vegyületeket, amelyekben a helyettesítők jelentése a fent megadott, azzal az eltéréssel, hogy R2 bróm- vagy klóratom, úgy állíthatunk elő, hogy egy VIII általános képletű vegyületet — ebben a képletben R3, Z1, Z2 és Z3 jelentése a fenti - halogénezőszerrel, így halogénnel, szulfuril-halogeniddel, előnyösen szulfuril-kloriddal vagy halogén-dioxán komplexszel reagáltatunk. A klórozást úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási anyagot klórral Lewis-sav katalizátor jelenlétében vagy anélkül, vagy szulfuril-kloriddal, hipoklórsawal, N-klór-amidokkal savkalalizátor jelenlétében és alkalmas oldószerben, így kloroformban vagy nitro-benzolban reagáltatjuk. A brómozást brómmal végezzük Lewis-sav katalizátor jelenlétében vagy anélkül, vagy ecetsavban, bázis, például nátrium-acetát jelenlétében bróm-dioxán komplexszel brómozunk. Más reagensek, többek között a hipobrómossav és N- bróm-amidok, különösen az N-bróm-szukcinimid savas katalizissel szintén használhatók. D) Olyan I általános képletű vegyületeket, amelyekben a helyettesítők jelentése a fent megadott, azzal az eltéréssel, hogy Z3 hidroxilcsoport, úgy állítunk elő, hogy egy IX általános képletű vegyületet — ebben a képletben R2, Z1, Z2 és R3 jelentése a fenti, és a halogén például klór, bróm- vagy jódatom - vizes közegben, így vizes dimelil-formamidban kálium- vagy nátriumhidroxiddal reagáltatunk. A reakciót vízben 100 °C-on rézbronz vagy réz-szulfát jelenlétében is végezhetjük. Olyan I általános képletű vegyületeket, amelyekben a helyettesítők jelentése a fent megadott, azzal az eltéréssel, hogy R2 hidrogénatom, úgy állíthatunk elő, hogy egy X általános képletű vegyületet — ebben a képletben R3, Z1, Z2 és Z3 jelentése a fenti, és a halogén például klór-, bróm- vagy jódatom — katalitikusán redukálunk. A reakciót alkalmas oldószerben, így például metanolban vagy etanolban hajtjuk végre. Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Z1 és/vagy Z3 Z -OR1 illetve -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
