198684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxi-szalicil-amido származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198684 B 2 Iákba töltjük, amelyek mindegyike 125 mg keveréket (azaz 50 mg hatóanyagot) tartalmaz. C) készítmény Tabletták 50 kg hatóanyagot 20 kg Aerosil védjegyű kovasavval keverünk. 45 kg burgonyakeményítőt és 50 kg laktózt keverünk hozzá és 5 kg burgonyakeményítőből és desztillált vízből készült keményítőpéppel nedvesítjük, majd szitán keresztül granuláljuk. A granulátumot szárítjuk, szitáljuk, majd 2 kg magnézium-sztearátot keverünk hozzá és 173 mg-os tablettákká préseljük. D) készítmény Pezsgőtabletták 100 g hatóanyagot, 140 g finom elosztású citromsavai, 100 g finom eloszlású nátrium-hidrogén-karbonátot, 3,5 g magnézium-sztearátot és ízesítő anyagokat (q.s.) keverünk össze, és 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká préseljük. E) készítmény Nyújtott hatású tabletta 200 g hatóanyagot 50 g sztearinsawal és 50 g karnaubaviasszal összeolvasztunk. Az így kapott keveréket lehűtjük és legfeljebb 1 mm átmérőjű részecskékké őröljük. Az őrleményt 5 g magnézium-sztearáttal keverjük és 305 mg-os tablettákká préseljük. Minden tabletta 200 mg hatóanyagot tartalmaz. F) készítmény Injekciós oldal hatóanyag 3,000 mg nátrium-piroszulfit 0,500 mg dinátrium-edetát 0,100 mg nátrium-klorid 8,500mg steril injekciós vízzel 1,00 ml-re kiegésztve. G) készítmény Kemény zselatin kapszulák 10 g hatóanyagot 400 g laktózzal keverünk és végül 2 g magnézium-szterátot adunk hozzá. A keveréket kemény zselatin kapszulákba töltjük, amelyek mindegyike 206 mg keveréket (azaz 5 mg hatóanyagot) tartalmaz. H) készítmény Tabletták 50 g hatóanyagot 1500 g laktózzal, 200 mikrokristályos cellulózzal és 10 g magnézium-sztearáttal keverünk. 176 mgh-os, 5 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk. I) készítmény Depot készítmény (S)-N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-melil]. -3-bróm-2-hexadekanoil-5,6-dimetoxi-benzamid 200 mg földimogyoróolajjal 1 ml-re feltöltve HATÁSTAN I VIZSGÁLATOK Számos tanulmány szerint a neuroleptikus szerek anlipszichotikus hatása valamilyen módon kapcsolatban van ezen szerek által az agyban okozott katecholamin átvitel csökkenésével, és különösen az agy kérgi és kéreg alatti részében létrejövő központi dopamin (DA) receptor blokáddal magyarázható. Á legtöbb antipszichotikus hatású vegyület hatással van az egyban lévő néhány DA rendszerre. Bizonyíték van rá, hogy az anlipszichotikus hatás kapcsolódhat a kérgi és kéreg alatti limbikus szerkezetekben lévő DA receptorok blokádjához (J.Pharm. Pharmacol. 25, 346, 1973; Lancet, 1027, 1976), míg a jól ismert neuropleptikus szerek extrapiramidális mellékhatásait a nigroneosztriatalis DA rendszerben lévő DA receptorok blokádja okozza (Intern, J.Neurol. 6, 27-45, 1967). A) in vivo vizsgálatok Az agyban lévő DA receptor blokád in vivo tanulmányozására több módszer áll rendelkezésre. Az egyik módszer az antipszichotikus szerek azon képességén alapul, hogy patkányokban DA agonista apomorfinnal kiváltott viselkedési hatásokat blokkolják. Több tanulmány kitűnő összefüggést talált az apomorfin tesztben mért in vivo DA receptor blokád és különféle antipszichotikus szerek gyógyászati hatása között. Az apomorfin patkányokban és más fajokban jellegzetes szindrómákat okoz, amelyek ismétlődő mozdulatokból (sztereotipiákból és túlzott aktivitásból állnak, amelyeket az agyban lévő posztszinaptikus DA receptorok aktiválás okoz (J.Pharm. Pharmacol. 19, 627, 1967; J.Neurol. Transm. 40, 97-113, 1977). A sztereotipiák (rágás, nyaldosás, harapás), úgy tűnik, főként a nigroneosztriatalis DA rendszerhez kapcsolódó DA receptorok aktiválásán keresztül indukálódnak (J. Psychiat. Res., 13, 1, 1974), míg a megnövekedett mozgás (túlzott aktivitás) főként a kéreg alatti mezolimbikus szerekezetek (nucleus olfactorium nucleus accumbens), azaz a mezolimbikus DA rendszerben lévő DA receptorok aktiválásának következménye (J.Pharm.Pharmacol. 25, 1003,1973). Számos tanulmány hogy különböző szerkezeti csoporthoz tartozó neuropletikumok blokkolják az apomorfin sztereotipiákat a patkányban, és hogy ez a blokád jó összefüggésben van a biokémiai vagy neurofiziológiai módszerrel mért DA átvitel blokádjával. így az antiapomorfin hatás szoros kapcsolatban van a neuropletikus gyógyszerek által a DA átvitelben okozott változással (Eur. J.Pharmacol., 11, 303, 1970), a DA receptor kötő képességgel (Life Science, 17, 993-1002, 1976), és főképpen az antipszichotikus hatásossággal (Nature, 263, 388-341, 1976). Módszerek 225-275 g hím Sprague-Dawley patkányokat használtunk. Az állatokat plexiüveg ketrecekben (40x25x30) figyeltük meg, és a viselkedésüket 5, 20, 40 és 60 perccel az apomorfin beadása után minősítettük. A vegyületeket az apomorfin-hidroklorid (1 mg/kg) nyakba való szubkután injektálása előtt 60 perccel injektáltuk az állatokba. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
