198684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxi-szalicil-amido származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198684 B 2 A találmány tárgya eljárás új, gyógyászatiig hatásos oxiheiyeltesített szalicilamidok, és az oxi-szalicil-amido-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány célja helyettesített benzamid neuroleptikumok előállítására, amelyek az agyban dopamin receptorok blokkolására alkalmasak. Az ilyen anyagokat hányás, szorongásos állapotok, pszichoszomatikus betegségek és pszichotikus állapotok, így például skizofrénia és depresszió, alkohol okozta betegségek, idősebb korban előforduló zavart állapot és alvászavarok kezelésére lehet használni. Az (A) képletű remoxiprid (4 232 037 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) egy újabb kifejlesztett antipszichotikus szer. Erről a vegyületről azt tartják, hogy a patkányban kiváltott apomorfin szindróma potenciális antagonistája. A 60235 számú európai szabadalmi leírásban benzamid-származékokat, többek között a (B) képletű vegyületet írják le, amelyek a patkányban kiváltott apomorfin szindróma potenciális inhibitorai. A 4 232 037 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a 60235 számú európai szabadalmi leírás vegyületeinek antidopaminergiás hatása kisebb, mint a találmány szerinti vegyületeké. A találmány I általános képletű vegyületek - ebben a képletben Z1 hidroxilcsoportot, aminocsoportot vagy - OR1 általános képletű csoportot jelent, amelyben R1 í4 — Í8 szénatomos alkil-karbonil-csoport; Z2 1 - 4 szénatomos alkoxicsoport; 2'} hidroxilcsoport, aminocsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy OR^ 1 — 5 szénatomos alkil-karbonil-csoport; R2 hidrogénatom, halogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos trifluor-alkil-csoport, R3 hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, 2 — 5 szénatomos alkenilcsoport,. vagy adott esetben egy vagy több fluor-, klór- vagy brómatommal vagy trifluor-metil csoporttal őrlő-, méla- vagy para-helyzetben helyettesített feniicsoport — gyógyászatilag elfogadható sóik és optikai izomerjeik előállítására vonatkozik. Azt találtuk, hogy az ilyen vegyületek értékes terápiái tulajdonságúak, különösen jobb antidopaminerg hatást ..utatnak, mint a fentebb említett ismert vegyületek, és gyógyszerek által indukált exlrapiramidális mellékhatások vonatkozásában is nagyobb/jobb elkülönítést mutatnak. A ulálmány szerinti vegyületek és azok gyógyászatilag elfodgadható sói hányás, szorongásos állapotok, pszichoszomatikus betegségek, így gyomor és bélfekély, és pszichotikus állapotok, így skizofrénia és depresszió, alkohol okozta betegségek, és idősebb korban előforduló zavart állapot és alvászavarok gyógykezelésére használhatók. Az 1 általános képletben a halogénatomok a klór-, bróm-, fluor- és jódatomok. A kevés szénatomos alkilcsoportok az I általános képletben egyenes vagy elágazó szénláncú 1—4 szénatomos alkilcsoportok, így a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil- és terc-butil-csoport. A kevés szénatomos trifluor-alkil-csoport az I általános képletben egy F3C-(CH2)n- általános képletű csoport, amelyben n értéke 0,1 vagy 2. Az 1 általános képletben az alkenil-csoportok egyenes vagy elágazó széniáncú 2 — 5 szénatomos szénhidrogén csoportok, amelyek egy kettőskötést tartalmaznak, ilyenek a vinil-, allil- vagy izoprenilcsoport. Az 1 általános képletben az acilcsoporlok alkil-CO-csoportok, amelyekben az alkilrész egyenes vagy elágazó szénláncú és 14-18, illetve 1 — 5 szénatomot tartalmaz. A találmány körébe tartoznak az 1A általános képletű vegyületek, amelyekben A3 hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport, R2 hidrogénatom, haiogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos trifluor-alkil-csoport, A1 hidrogénatom vagy alkanoilcsoport, A2 metil- vagy etilcsoport, R3 hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, alkenilcsoport vagy adott esetben egy vagy több fluor-, klór- vagy brómatommal, trifluormetil-, csoporttal orto-, méta- vagy para-helyzetben helyettesített fenilcsoport, valamint gyógyászatiig elfogadható sóik és optikai izomerjeik. Az I általános képletű vegyületek előnyös csoportjait alkotják azok, amelyekben a) Z* hidroxil-, amino- vagy acil-oxicsoport, emellett Z2 és/vagy Z3 metoxi- vagy etoxicsoportot jelent, R2 klór-, nróm- vagy jódatom, metil-, etilvagy propilcsoport, R3 hidrogénatom, metil-, etil-, vinil-, etinilvagy helyettesített fenilcsoport, vagy b) Z1 hidroxil- vagy O-acilcsoport, emellett Z2 és-vagy Z3 metoxi- vagy etoxicsoport, R^klór- vagy brómatom, etil- vagy propilcsoport RJ jelentése az a) alatt megadott vagy c) Zl hidroxil- vagy O-acil-csoport, emellett Z2 és/vagy Z3 metoxicsoport, R2 klór- vagy brómatom, etil- vagy propilcsoport RJ metil-, etil-, vinil- vagy helyettesített fenticsoport, vagy d) Z* hidroxil- vagy 0-acilcsoport, Z. és Z3 metoxicsoport, R2 klór- vagy brómatom, etil- vagy propilcsoport RJ metil- vagy vinilcsoport, és a pirrolidingyűrű konfigurációja S (sinister) vagy fenilcsoport vagy para-helyzetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport és a pirroiidingyűrű konfigurációja R (rectus). Különösen előnyösek az 1B, IC, ID, IE, IF és IG képletű vegyületek. A találmány szerinti új vegyületeket gyógyászati célra a ( + )- és (-)-formák racém elegye-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
