198676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrofahéjsav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 zíum-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lédesztilláljuk. Metanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 108 °C-on olvadó drapp kristályok alakjában 2-[4-(4-acetamido-butiramido)-butlril]-5-klór-hidrofahéjsavat kapunk. Kitermelés: 21,3 g (85%, nyerstermék). 38. példa 6.00 g (0,015 mól) 2-[4-(4-acetamido-butiramJdo)-butiril]-5-klór-hidrofahéjsav és 2,57 g (0,016 mól) 1,1 '-karbonil-diimidazol 60 ml tetrahidrofuránnal képezett elegyét másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2,22 g (0,016 mól) glicin-etil-észter-hldrokloridot és 2,2 ml (0,016 mól) trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd az oldatot bepároljuk, metilén-kioriddal és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószer vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 9:1 arányú etil-acetát/etanol eleggyel eluáljuk és metanol-éter elegyből kristályosítjuk. Fehér, 94-96 °C- on olvadó fehér kristályok alakjában N-[2-([4-(4-acetamido-butiramido)-butiril]-5-klór-hidroclnnamoil]-glicin-etil-észtert kapunk. Kitermelés: 4,20 g (58%). 39. példa 2.50 g (0 005 mól) N-[2-[4-(4-acetamido-butiramido>butiril]-5-klór-hidrocinnamoil]-glicin-etil-észtert 50 ml metanolos ammónia-oldatban szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverünk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Metanol és éter elegyéből történő kétszeri átkristályosítás után 2-[4-{4-acetamido-butiramido)-butiril]-N-(karbamoil-metil)-5-klór-hidrofahéjsav-amidot kapunk. A fehér kristályok olvadáspontja 172-174 °C. Kitermelés: 0,90 g (38%). 40. példa 1.50 g (0,004 mól) N-[2-(4-acetamido-butiril)-5- -klór-hidrocinnamoil]-gíicin-etil-észter és 15 ml tetrahidrofurán oldatához 15 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, A reakcióelegyet 17 ml 2 n sósavval megsavanyítjuk, etil-acetáttal és vízzel extraháljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék etil-acetát és éter elegyéből történő átkristályosítása után fehér, 88-89 °C-on olvadó kristályos N-[2-(4-acetamido-butiril)-5-klór-hidrocinnamoil]-glicont kapunk. Kitermelés: 0,9 g (65%). 41 41. példa a) 25,0 g (0,115 mól) 8-klór-l ,2,3,4,5,6-hexahidro-benzojfjldnolint 145 ml metilén-kloridban oldunk, majd 0 C-on 21,8 g (0,182 mól) a-klór-acetil-izocianát 30 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá és a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakdóelegyhez 200 ml metanolt adunk, majd további 24 órán át keverjük. A képződő 8-klór-N-(klór-acetil)-2,3,5,6-tetrahidro-benzoífJklnolin-4(lH)-karboxamidot leszűrjük. A termék etil-acetát és éter elegyéből történő átkristályosítás után 158—161 °C-on olvad. A szűrletből és az anyalúgból további mennyiségű terméket kapunk. Kitermelés: 16,9 g (61%). b) 11,85 g (0,035 mól) 8-klór-N-(klór-acetil)-2,3,5,6-tetrahidro-benzo|f]kinolin-4(lH)-karboxamid és 4,4 ml (0,091 mól) hidrazin-hidrát 250 ml etanollal képezett szuszpenzióját szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott 8-klór-2,3,5,6- -tetrahidro-benzojf ]kinolin-4(l H(-karboxamid metilén-kloridos átkristályosítás után 169—171 °C-on olvad. Kitermelés: 9,2 g (kvantitatív). c) 9 20 g (0,035 mól) 8-klór-2,3,5,6-tetrahidro-benzo[f]ldnolin-4(lH)-karboxamidot 100 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, majd 10-15 °C-on 14,1 g (0,071 mól) m-klór-perbenzoesav (85%-os) 150 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott szilárd anyagot forró etil-acetáttal mossuk. Dioxán/éter elegyből történő átkristályosítás után 182—184 °C-on olvadó fehér kristályok alakjában 1 l-klór-2,3,5,6,7,8-hexahidro-3,8-dioxo-4-benzazecin -4( 1 H)-karboxamidot kapunk. Kitermélés: 8,05 g (78%). d) 6,80 g (0,023 mól) I l-klór-2,3,5,6,7,8-hexahidro-3,8-dioxo-4-benzazecin-4(lH)-karboxamid 5 1 etanollal képezett oldatához 7 ml tömény sósavat adunk és a reakcióelegyet 13 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 97:3 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk és utána etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk. Fehér, 127-129 °C-on olvadó kristályok alakjában 5-klór-2-(4-karbamido-butiril)-hidrofahéjsav-etil-észtert kapunk. Kitermelés: 4,20 g (53%). 42. példa Alábbi összetételű, hatóanyagként N-[2-{4-acetamido-butiriI)-5-klór-hidrocinnamoil]-glicin-etil-észtert tartalmazó tablettákat készítünk: Komponens ■ Mennyiség, mg/tabletta 1. Hatóanyag (mikrozinált) 50 mg . 2. Tejcukor 120 mg 3. Kukoricakeményítő 50 mg 4. Poli(vinil-pirrolidon) 8 mg 5. Nátrium-karboxi-metil-keményítő 20 mg 6. Magnézium-sztearát 2 mg Össztömeg: 250 mg A hatóanyagot a tejcukor és kukoricakeményítő keverékével homogénen összekeverjük. A keveréket szitáljuk, vizes poli(vinil-pirrolidon)-ol4jttal nedvesítjük, granuláljuk és szárítjuk. A szárított granulátumot a nátrium-karboxi-metíl-keményítővel és a magnézium-sztearáttal összekeverjük és a kapott keveréket megfelelő nagyságú törőszegélyes tablettákká préseljük. 43. példa Alábbi összetételű, hatóanyagként N-[2-(4-acetamido-butiril)-5-klór-hidrocinnamoil]-glicin-etil-észtert tartalmazó tablettákat készítünk: Komponens Mennyiség, mgftabletta 1. Hatóanyag (mikronlzált) 10 mg, 198.676 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
