198676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrofahéjsav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 -hidrofahéjsav^metil-észter és 35 ml metanol oldatához 0,38 g (0,1 mól) nátrium-bór-hldridet adunk és a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot metilén-klorlddal és vízzel extraháljuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányú kloroform/metanol eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában 3,1 g (96%) 2-(4-acetamido-l-hidroxi-butilj-ö-klór-hidrofahéjsav-metil-ész tért kapunk. IR-spektrum (film). 3306 m, 1735 s, 1653 s, 1596 m, 1555 s, 1203 s, 1173 s, 1100 m, 826 w. ' 33. példa 15,5 g (0,05 mól) 2-(4-acetamido-butiril)-5-klór-hldrofahéjsav és 8,50 g (0,052 mól) 1 ,l’-karbonil-diimidazol 350 ml tetrahidrofuránnal képezett szuszpenzióját szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 4,00 g (0,052 mól) glikolsav-amidot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 20:1 arányú metilén-klorid/metanol e eleggyel eluáljuk és etil-acetát/éter elegyből kristályosítjuk. Fehér, 114 116 °C-on olvadó kristályok alakjában 2-(4-acetamido-butiril)-5-klór-hidrofahéjsav-karbamoil-metil-észtert kapunk. Kitermelés: 4,00 g (26%). 34. példa 3,10 g (0,01 mól) 2-(4-acetamldo-butiril)-5-klór-hidrofahéjsav és 1,70 g (0,01 mól) 1,1 -karbonil-diimidazol 30 ml tetrahidrofuránnal képezett elegyét szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 2,50 g (0,01 mól) N-(2-amlno-etil)-5-klór-2-piridin-karboxamid-hidrokloriddal és 1,8 ml (0,01 mól) etil-dlizopropil-karboxiamid-hidroklorlddal és 1,8 ml (0,01 mól) etil-diizopropil-aminnal elegyítjük. A reakcióelegyet 2 óra múlva bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal és vízzel extraháljuk és metanol/éter elegyből átkristályosítjuk. A kapott 2-(4-acetamido-butiril)-5- -klór-N-[2-(5-klór-2-piridin-karboxamido)-etil]-hidrofahéjsav-amid 163 — 165 °C-on olvad. Kitermelés:3.30 g (67%). 35 * * * * * 35. példa a) 8,00 g (0,06 mól) alumínium-kloridot 600 ml metÜén-kloridöan szuszpendálunk, majd 0 °C-on 7,56 g (0,04 mól) 4-klór-fenil-ecetsav-klorid és 20 ml metilén-kloiid oldatával elegyítjük és utána -40 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten 4,17 g (0,04 mól) sztírol 400 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük be. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd jégre öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, dicaliton átszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 1:4 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk és éter-hexán elegyből átkristályosítjuk. Drapp, 61-62 °C-on olvadó kristályok alakjában 6-klór-3,4-dihldro-4-fenil-2- (lH)-naftalinont kapunk. Kitermelés: 2,65 g (26%). b) 73,3 g (0,23 mól) 6-klór-3,4-dihidro-4-fenil-2(lH)-naftalinon és 1,5 liter toluol oldatát 32,4 g (0,58 mól) kálium-hidroxiddal és 83,7 g (0,64 mól) 3-(klór-propil)-amin-hidrokloriddal elegyítjük és a reakcióelegyet vízelválasztó alkalmazása mellett 42 órán át hevítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd 79 ml (0,56 mól) trietil-amint adunk hozzá és 29,7 ml (0,42 mól) acetil-klo rid 250 ml toluollal képezett oldatát csepegtetjük be. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd etil-acetöttal és vízzel extraháljuk, magnzéium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és előbb 4 :1, majd 1:1 arányú bexán/etil-acetát eleggyel eluál- Juk, végül etil-acetátból átkristályosítjuk. Drapp, 167-168 °C-on olvadó kristályok alakjában 4-acetil-fi-klór-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6-fenil-benzo[f]kinolint kapunk. Kitermelés: 9,4 g (10%). c) 6,60 g (0,02 mól) 4-acetil-8-klór-1,2,3,4,5,6- -hexahldro-6-fenil-benzo[f]kiiiolin és 70 ml metilén-klorid oldatához 8,13 g (0,04 mól) m-klór-perbenzoesav (85%-os) 80 ml metilén-kloriddal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, metilén-kloriddal és telített nátrium-hirogén-karbonát-oldattal extraháljnk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradék metilén-klorid/hexán elegyből történő kristályosítása után fehér, 184-185 °C-on olvadó kristályok alakjában 4-acetil-1 l-klór-l-fenil-l,2,4,5,6,7-hexahidro-4-benzazecin-3,8-diont kapunk. Kitermelés: 4,30 g (60%). d) 3,30 g (0,009 mól) 4-acetil-l 1 -klór-1 -fenil-1,2,-4,5,6,7-hexahidro-4-benzazedn-3,8-dion, 40 ml tetrahidrofurán és 20 ml 2 n sósav oldatát 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot metiíén-kloriddal és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 1:1 arányú hexán/etil-acetát elegygyel eluáljuk és etil-acetát/hexán elegyből kristályosítjuk. Fehér, 114 116 °C-on olvadó kristályok alakjában 2-(4-acetamido-butiril)-5-klór-/3-fenil-hidrofahéjsavat kapunk. Kitermelés: 2,5 g (72%). -36. példa 2,00 g (0,005 mól) 2-(4-acetamido-butiril)-5-klór-/í-fenll-hídrofahéjsav és 120 ml víz szuszpenziójához 5,2 ml (0,005 mól) 1 n nátrium-liidroxid-oldatot adunk, lassan 0,88 g (0,005 mól) ezüst-nitrát és 1 ml víz oldatával elegyítjük és a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A képződő csapadékot szűrjük, 50 ml etil-hodiddal egy órán át keverjük. Az elegyet metilén-kloriddal és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk, majd alumínlum-oxidon kromatografáljuk és 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 2-(4-acetamido-butiril)-5-klór-/3-fenil-hidrofahéjsav-etil-észtert kapunk. Kitermelés : 0,60 g (28%). 37. példa 23,8 g (0,06 mól) N-[3-[(ll-klór-2,3,5,6,7,8-hexahidro-3,8-cÜoxo-4-benzazecin-4(lH)-il)-karbonll]-propíl]-acetamid és 240 ml tetrahidrofurán oldatához 120 ml 2 n sósavat adunk és 8 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot bepároliuk, a maradékot metilén-kloriddal és vízzel extraháljuk, magné-. 198.676 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
