198676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrofahéjsav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 elegyből kristályosítjuk. Fehér, 126- 128 °C-on olvadó kristályok alakjában N-[3-[4-klór-2-[2-[(4-metll-pÍ- perazin-1 -il)-karbonil]-etil]-benzoil]-acetamidot kapunk. Kitermelés: 1,50 g (38%). 25. példa 3,75 g (0,012 mól) 2-(4-acetamldo-butiriI)-5-klór-hidrofahéjsav és 2,05 g (0,013 mól) l.l’-karbonil-di- Imidazol 40 ml tetralüdrofuránnal képezett oldatát egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 1,67 ml (0,013 mól) 2-piperidino-etil-amint adunk hozzá. A reakclóelegyet 2 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, az oldatot bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal és vízzel extraháljuk (pH 14), nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 4:2 arányú kloroform-metanol eleggyel eluáljuk, majd alumínium-oxidon kromatografáljuk és 98:2 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk, végül etil-acetát és dklohexán elegyéből kristályosítjuk. Fehér, 103- 105 °C-on olvadó kristályok alakjában 2-(4-acetamido-butiril)-5-ldór-N-(2-piperidino-etil)-hidrofahéjsav-amldot kapunk. Kitermelés: 2,00 g (39%). • 26. példa 3,10 g (0,01 mól) 2-(4-acetamido-butlril>5-klórhidrofahéjsav és 1,70 g (0,015 mól) 1,1'-karbonil-dilnüdazol 30 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 1,35 g (0,015 mól) 2-fenil-etil-amint adunk hozzá. A reakdóelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Fehér, 127-128 °C-on olvadó kristályok alakjában 2-(4-acetamido-butiril)-5-klór-N-fenil-etil-hidrofahéjsav-amidot kapunk. Kitermelés: 3,10 g (75%). 27. példa 5.00 g (0,016 mól) 2-(4-acetamldo-butiril)-5-klór-hidrofahéjsav, 1,26 g (0,013 mól) 4-amino-piridin, 4,16 g N,N’-diciklohexilkarbodiimid és 100 ml tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 4:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk és metanol/terder butil-metíl-éter elegyből kristályosítjuk. Fehér, 170—171 °C-on olvadó kristályok alakjában 2-(4-acetamido-butiril)-5-klór-N-(4-piridil)-hldrofahéjsav-amldot kapunk. Kitermelés: 0,7 g (11%). 28 * * * * * * 28. példa 2.00 g (0,006 mól) 2-(4-acetamid-butiril)-5-klór-hldrofahéjsav és 1,09 g (0,007 mól) l.l’-karbonil-diimldazol 20 ml tetrahidrofuránnal képezett elegyét másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,04 g (0,007 mól) L-alanin-etil-észter-hldrokloridot és 0,94 ml (0,008 mól) trietil-amint adunk hozzá. A reakdóelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd metilén-klorid és víz elegyével extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A-maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 9:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk, majd alumínium-oxidon kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk, végül etll-acetát és hexán elegyével extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 9:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk, majd alumínium-oxidon kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk, végül etll^cetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Fehér, 106 °C-on olvadó kristályok alakiában N-[2-(4-acetmido-butiril)-5-klór-hidrocinnamoilj-L-alanin-etil-észtert kapunk. Kitermelés: 0,85 g (32%). > 29. példa 3,10 g (0,01 mól) 2-(4-acetamido-butiril)-5-klór-hidrofahéjsav és 1,70 g (0,015 mól) 1,1-karbonil-diimidazol 50 ml tetralüdrofuránnal képezett elegyét szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 2,51 g (0,011 mól) L-glutaminsav-dietil-észter-hidrokloridot és 1,8 ml (0,011 mól) N-etil-diizopropil-amlnt adunk hozzá. A reakdóelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot metilén-klorid dal és vízzel extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot alumínium-oxidon kromatografáljuk, 973 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk és etil-acctát/hexán elegyből kristályosítjuk. Fehér, 109-111 °C-on olvadó kristályok alakjában N-[2-(4-acetamldo-butiril)-5-klór-hidrodn lamoilj-L-glutamlnsavHÜetil-észtert kapunk. Kitermelés: 2,45 g (50%). 30. példa 1,75 g (0,006 mól) 2-(4-acetamldo-butiril)-5-klór-hidrofahéjsav és 0,95 g (0,006 mól) l.l’-karbonil-di- Imidazol 15 tnl tetrahidrofuránnal képezett elegyét szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,0 ml (0,006 mól) N-etil-diizopropil-amint és 0,82 g (0,006 mól) glidn-etil-észter-lűdrokloridot adunk hozzá. A reakdóelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd az oldatot bepároljuk, a maradékot metilénídoriddal és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szorítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot alumínium-oxidon kromatografáljuk, 9:1 arányú etil-acetát/etanol eleggyel eluáljuk, majd metilén-klorid és tercier butil-metil-éter elegyéből kristályosítjuk. Fehér, 96 °C-on olvadó kristályok alakjában N-[2-(4-acetamido-butiril)-5-klór-hidrodnnamoil]-glicin-etil-észtert kapunk. Kitermelés: 1,8 g (84%). 31. példa 3,00 g (0,008 mól) N-[2-(4-acetamldo-butiril)-5- -klór-hldroxdnnamoilj-glicin-eül-észtert 30 ml metanolos ammónia-oldatban szobahőmérsékleten 3 napon át keverünk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal és vízzel extraháljuk, magnézlum-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradék metanol és tercier butil-metil-éter elegyéből történő átkristályosítás után 148- 149 °C-on olvadó fehér kristályok alakjában 2-(4- -acetamido-butiril)-N-(karbamoil-metil)-5-ldór-hidrofahéjsav-amidot kapunk. Kitermelés: 2,80 g (kvantitatív). 32. példa 3,25 g (0,01 mól) 2-(4-acetamido-butlril>5-klór-198.676 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 14
