198669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinon származékok hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 17. példa 1.7 g (4,5 mmól) 6-(3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-2-il)-6-(2-tienil)-hexánsav-etil-észter 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 10 ml 6 n sósavoldatot adunk, majd az elegyet 17 órán át 70 °C-on keverjük. Az elegyet lehűtjük, majd izopropil-étert adunk hozzá, a szerves fázist vízzel kétszer mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást izopropil-éter és etil-acetát 1:1 arányú elegyével végezzük. Izopropil-éterből végzett átkristályosítás után 1,1 g (70%) 6-(3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-2-il)-6-(2-tienil)-hexánsavat (68. vegyület) kapunk, amelynek fizikai állandóit és magmágneses rezonancia spektrum adatait az 1. táblázatban ismertetjük. 18. példa 2,4 g (6 mmól) 10-(3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-2-il)-10-fenil-dekánsav-metil-észter 50 ml tetrahidrofuránna) készült oldatához 1,0 g (27 mmól) lítium-aluminium-hidridet adunk, majd az elegyet 60 C-on 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, víz hozzáadásával leállítjuk a reakciót, majd 2 n sósavoldattal az elegy pH-ját 4,0-re állítjuk. Az elegyhez 5 ml 10%-os vizes vas(lll)-klorid-oldatot adunk, és szobahőmérsékleten 10 perc alatt lejátszatjuk a reakciót. A reakcióelegyet etil-acetáttal extrahaljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást izopropil-éter és etil-acetát 1:1 arányú elegy ével végezzük. 2,0 g 10-(3,5,6- -trimetil-1,4-benzokinon-2-il)-10-fenil-dekán-l-olt (73. vegyület) kapunk, amelynek fizikai jellemzőit és magmágneses rezonancia spektrum adatait az 1. táblázatban ismertetjük. A fenti módon eljárva állítjuk elő a 74- 84. vegyületeket is. 19. példa 0,7 g (2 mmól) 6-(3,5,6-trimetil-l,4-benzokinon-2-il)-6-fenil-hexánsavat tartalmazó 10 ml 1,2-diklór•etános oldathoz 2 ml tionil-kloridot adunk, és az elegyet 60 °C-on 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk és a maradékot 20 ml 1,2-dildór-etánban oldjuk. Az oldathoz 0,5 g hidroxil-amin-hidrogén-kloridot és 20 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást izopropil-éter és etil-acetát 1:1 arányú elegyével végezzük. Izopropil-éter és etil-acetát 1:1 arányú eledéből végzett átkristályosítás után 0,7 g (96%) 6- •f3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-2-il)-6-fenil-hexánhidroxámsavat (69. vegyület) kapunk, amelynek fizikai állandóit és magmágneses rezonancia spektrum adatait az 1. táblázatban ismertetjük. A fenti módon eljárva állítjuk elő a 70-72. vegyületeket is. 20. példa 2.8 g (7,2 mmól) l-acetoxi-6-(3-metil-l,4-naftokinon-2-il)-6-fenil-hexán 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 20 ml 6 n sósavoldatot adunk, és az elegyet 70 °C-on 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd etil-acetátot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást izopropil-éter és etil-acetát 1:1 arányú elegyével végezzük. Izopropil-éterből végzett átkristályosítás után 2,Í g l-hidroxi-6-(3-metil-l ,4-naftokinon-2-il)-6-fenil-hexánt (77. vegyület) kapunk, amelynek fizikai állandóit és magmágneses rezonancia spektrum adatait az 1 táblázat tartalmazza. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a 75., 79. és 81. vegyületeket is. 21. példa 0,76 g (5,0 mmól) 2,5,6-trimetil-hidrokinonhoz és 1,28 g (5,0 mmól) 7-(4-klór-fenil)-7-hidroxi-hcptánsavhoz 15 ml toluolt adunk, és az elegyet 60 X-on keverjük. Hozzáadunk 0,19 ml (5,0 x0rf3 mmól)bór-trifiuorid-dietil-étert, és az elegyet 60 C-on 15 órán át tovább keverjük. A reakció befejeződése után a toluol fő tömegét ledesztilláljuk, és a maradékot 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz 10 ml, 2,7 g (10,0 mmól) vas(HI)-kloridot tartalmazó vizes oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük. A tetrahidrofuránt ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vizes, nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetátos oldatot 10 g szilikagélt tartalmazó rövid oszlopon kromatografáljuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, csökkentett nyomáson koncentráljuk és a maradékot etil-acetát és izopropil-éter elegyéből át kristályosítjuk. 1,52 g (78%) 7-)4-klór-fenil)-7-(3,5,6-trimetÍl-l ,4-benzokinon-241)-heptánsavat (90. vegyület) kapunk, amelynek fizikai állandóit és magmágneses rezonancia spektrum adatait az 1. táblázatban ismertetjük. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a 85- 89. és 91-97. vegyületeket is. 22. példa 50 ml toluolhoz 1,5 g (10 mmól) trimetil-hidrokinont és 2,5 g (8,5 mmól) 5-(l-hidroxi-etil)-2-tienil-ecetsavat adunk, és az elegyhez 0,2 g D-kámforszulfonsavat adunk, majd 50 °C-on 6 órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, csökkentett nyomáson koncentráljuk, és a maradékot tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz vizes vas(HI)-klorid-oldatot adunk, majd szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. A reakcióelegyet izopropil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyersterméket szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást izopropil-éter és hexán 1:1 arányú elegyével végezzük. 2,4 g (72%) 5-[l -(3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-2-il)-etIl]-2-tienjl-ecetsav-etil-észtert kapunk. A fenti vegyületet tetrahidrofuránban 6 n sósavoldattal hidrolizálva 2,1 g (90%) 5-[l -(3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-2-il)-etil]-2-tienil-ecetsavat (98. vegyület) kapunk. NMR-spektrum 6 (ppm): 6,69 (2H, ni), 4,61 (1H, m), 3,73 (2H, s), 1,98 (9H, s), 1,61 (3H, d, 7Hz). 198.669 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
