198669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinon származékok hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 23. példa 100 ml toluolhoz 2,2 g (2 mmól) trimetil-hidrokinont és 3 g (1,5 mmól) 4-(l-hidroxi-etil)-fenil-ecetsav-etil-észtert adunk, és 0,2 g D-kámforszulfonsav hozzáadása után az elegyet 60 °C-on 18 órán át keverjük, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldathoz vizes vas(lII>klorid-oldatot adva lejátszatjuk az oxidációs reakciót. A reakdóelegyhez izopropil-étert adunk, az elegyet vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyersterméket szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást izopropil-éterrel végezzük. 4-[l-(3,5,6-trimetil-1,4-benzokinon-2-iI)-etíl]-fenil-ecetsav-etil-észtert kapunk, amelyet tetrahidrofuránban 6 n sósavoldattal hidrolizálunk. 1 g (31%) 4-[ 1(3,5,6-trimetil-l ,4- -benzokinon-2-il)-etil]-fenil-ecetsavat (99. vegyület) kapunk, amelynek olvadáspontja izopropil-éterből végzett átkristáyosítás után 142—143 °C. NMR-spektrum 5 (ppm): 8,70 (1H, COOH), 7,19 (4H, s), 4,52 (1H, m), 3,58 (2H, s), 1,98 (9H, s), 1,57 (2H, d, 7Hz). 24. példa 80 ml toluolhoz 1,5 g (10 mmól) trimetil-hidrokinont és 2,4 g (10 mmól) 4,4'-dimetoxi-difenil-metanolt adunk és 0,1 ^ D-kámforszulfonsav hozzáadása után az elegyet 60 *C-on 6 órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot tetrahidrofuránban oldjuk, az oldathoz vizes vas(l!I)-klorid-oldatot adunk és szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. A reakdóelegyet izopropil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyersterméket szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást izopropil-éter és hexán 1:2 arányú elegyével végezzük. 2,9 g (81%) bisz(4-metoxi-fenil)-3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-2- -il-metánt (100. vegyület) kapunk. NMR-spektrum 5 (ppm): 7,04 (4H, d, 8Hz), 6,77 (4H, d, 8Hz). 5,83 (ÍR s), 3,76 (6H,s), 1,98 (6H,s), 1,82 (3H,s). . 25 25. példa 100 ml toluolhoz 4,4 g (4 mmól) trimetil-hidrokinont és 2,3 g (1,4 mmól) (diklór-metU)-benzolt adunk, és 0,5 ml bór-trifluorid-dietil-éter hozzáadása után az elegyet 50 °C-on 18 órán át keverjük, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot tetrahidrofuránban oldjuk és az oldathoz vizes vas(lll)-klorid-oldatot adunk, majd szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. A reakdóelegyhez izopropil-étert adunk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyersterméket szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást izopropil-éterrel végezzük. 4 g (74%) fenil-bisz(3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-2-il)-metánt (101. vegyület) kapunk. NMR-spektrum 5 (ppm): 7,17 (5H, m), 3,71 (1H, s), 2,00 (12H,s), 1,78 (6H,s). 26. példa 1,37 g (25 mmól) cérium(IV)-ammónium-nitrát 20 ml 50%-os vizes acetonitrillel készült, hűtött oldatát 2,0 g (6,2 mmól) 7-(l,4-dimetoxi-3,5,6-trimetil-fenil)-oktánsav 20 ml 30%-os vizes acetonitrillel készült oldatához adjuk, jeges hűtés mellett. Areakdóelegyet 20 percen át keverjük, maid izopropil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk A kapott nyersterméket szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást izopropil-éterrel végezzük. 1,6 g (72%) 7-(3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-2-il)-oktánsavat (102. vegyület) kapunk. NMR-spektrum S (ppm). 2,92 (1H, m), 2,30 (3H, t, 6Hz), 2,02 (3H, s), 1,99 (6H, s), 1,59 (6H, m), 1,21 (3H, d,7Hz). 27. példa 0,76 g (5,00 mmól) trimetil-hidrokinonhoz és 1,45 g (5,0 mmól) 7-(3-trifluor-metil-fenil)-7-hidroxt-heptánsavhoz 15 ml 1,2-diklór-etánt adunk és az elegyet 80 DC-on keverjük, majd hozzáadunk 0,19 ml (5,0 x x 0,3 mmól) bór-trifluorid-dietil-étert, és 80 °C-on 2 órán át keverjük. A reakdóelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a lehűlt oldatból az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 15 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz 2,7 g (10,0 mmól) vas(JII)-klorid 10 ml vízzel készült oldatát adjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük. A tetrahidrofuránt ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk, A szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást izopropil-éterrel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakdókat összegyűjtjük, csökkentett nyomáson koncentráljuk és a maradékot izopropil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,50 g (24%) 7-(3-trifluor-me til-fenil)-7-(3.5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-2-il)-heptánsavat (119. vegyület) kapunk, amelynek fizikai állandóit és NMR-spektrumát az 1. táblázatban ismertetjük. 28. példa 0,76 g (5,0 mmól) trimetil-hidrokinonhoz és 1,51 g (5,0 mmól) 7-hidroxi-7-[4-(l-imidazolil)-fenil]-heptánsav-metil észterhez 15 ml 1,2-diklór-etánt adunk, és az elegyet 80 °C-on keverjük. Az elegyhez ezután 15 ml metanolt adunk, és 80 °C-on 2 órán át tovább keverjük. Az elegyet szobahőmérsékleten állni-hagyjuk, majd lehűlés után az oldószert ledesztilláljuk. Az oldathoz 2,7 g (10,0 mmól) vas(lH)-klorid 10 ml vízzel készült oldatát adjuk, és szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük. A tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, és a maradékot kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal marsuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk majd bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopor kromatografáljuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtve és csökkentett nyomáson bepárolva 1,70 g (78%) 7-[4-{l-imidazolil)-fenil]-7-(3,5,6-trimetil-l ,4-198.669 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
