198669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinon származékok hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 oxidációját gátló (antioxidáns) hatással, vagy 5-hidroxi-ejkozatetraénsavat, 5-peroxi-ejkozatetraénsavat, lipoxinokat stb.) gátló hatással rendelkeznek és állatkísérletekben alacsony toxicitást mutatnak. Fenti tulajdonságaik következtében a találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletíí vegyületek emlősökben (így egérben, patkányban, nyúl ban, majomban, emberben stb.) várhatóan terápiás vagy profilaktikus hatást fejtenek ki különféle rendellenességek, így hörgő-asztma, pikkelysömör, gyulladás, azonnali típusú allergia, arterioszklerozis, atherosclerosis, immunhiányos betegségek és a bakteriális fertőzésekkel szembeni csökkent ellenállás esetén. így asztmaellenes, allergiaellenes, pikkelysömör kezelésére való, agyi-keringési rendellenességeket javító, szívkoszorúér-elmeszesedést megelőző, zsírmáj, hepatitisz, hepatocirrhosis, hiperreaktív helyi tüdőgyulladás elleni, immunreguláló, bakteriális fertőzésekkel szembeni védettséget fokozó, és prosztaglandin-tromboxán metabolizmust javító hatású szerek hatóanyagaként használhatók. Az R4 helyén imidazolcsoportot tartalmazó csoporttal szubsztituált (1) általános képletíí vegyületek a fenti hatások mellett tromboxán-szintetáz-gátló hatással is rendelkeznek, így trombózisellenes szerek hatóanyagaként például trombózis, szívinfarktus, agyinfarktus, szívrendellenességek, aritmja stb. megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek toxieitása alacsony, és gyógyszerkészítmények formájában orálisan és parenterálisan egyaránt biztonságosan alkalmazhatók. A gyógyszerkészítményeket — például tablettákat, kapszulákat (beleértve a lágy kapszulákat és a mikrokapszulákat), oldatokat, injekciós oldatokat, kúpokat - úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokfeosan használt hordezóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé formáljuk. Noha a dózisszint a kezelendő alany állapotától, az alkalmazási módtól, a betegség súlyosságától és tüneteitől függően változik, a hatóanyagot például orális alkalmazási mód esetén egyszerre 0,1-20 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,2-10 mg/kg testtömeg dózisban adagoljuk felnőtt ember esetén, naponta egy vagy két alkalommal. -Az (1) általános képletű vegyületek a kinon-váz oldalláncában az ü-helyzetű szénatomot nagy térkitöltésű csoportban tartalmazzák, e tulajdonságuk következtében'az in vivo metabolizmus során az inakti - válódási reakciókra kevésbé érzékenyek. Ennek következményeként a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alacsonyabb dózisszinten is képesek a hatásos vegyidetkoncentrádót biztosítani a vérben, így hatékonyságuk nagyobb, és hatásuk időtartama is hosszabb, mint a hasonló hatású, ismert kinonszármazékoké. Azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R4 egy imidazolcsoportot tartalmazó funkdós csoportot jelent, spedfikus gátlóhatást fejtenek ki egyidejűleg mind az 5- -lipoxigenáz, mint a tromboxán-szintetáz enzimre, így előnyösen kardiovaszkuláris szerek hatóanyagaként alkalmazhatók. A (II) általános képletű vegyületeket az alábbi eljárások egyikével' állíthatjuk elő. A (11a) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (Ilb) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4, R5, Z, m, n és k jelentése a fenti, R13 jelentése metoxi-metil-, benzil- vagy 2-tetrahidropiranil-csoport és Rf 4 jelentése hidrogénatom, metoxi-metil-oxi-, benzil-oxi- vagy 2-tetrahidropiranil-oxi-csoport - savasan hidrolizálunk vagy katalitikusán redukálunk, ismert módon, a védőcsoportok eltávolítása céljából. A (II) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (11c) általános képletű vegyületeket — a képletben R1, R2, R3, R4, R5, k, m és n jelentése a fenti, R1S jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és Zi jelentése (c), (d) vagy (e) képletű csoport- úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, R3 és R15 jelentése a fenti - egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben k, m, n, Rs és Zt jelentése a fenti, X1 jelentése hidroxil-, acetoxi- vagy rövidszénláncú alkoxiesoport vagy halogénatom, és R'* jelentése egy, az R4 jelentésére megadott csoport vagy metoxicsoport - kondenzálunk, sav katalizátor jelenlétében. Az R5 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (11c) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (111) általános képletű vegyületet egy (V) által linos képletű vegy ülettel - a képletben R4 jelentése a fenti és n2 értéke 2 vagy 3 - kondenzálunk, sav katalizátor jelenlétében. A kondenzádós reakdót nem-poláros oldószerben - például metilén-kloridban, kloroformban, benzolban, toluolban, izopropil-éterben, 1,2-diklór-etánban, 1,1,2,2-tetraklór-etánban — játszatjuk le, sav katalizátor — például bór-trifluorid-dietil-éter, alumínium-klorid, ón(IV)-klorid, p-toluolszulfonsav, D-kámforszulfonsav stb. — jelenlétében 10-100 °C hőmérséklettartományban. Mivel a kondenzádós reakdó a (111) általános képletű vegyidet oldószerben való oldhatóságától és a sav katalizátor (IV) vagy (V) általános képletű vegyülettel szembeni reaktivitásától függ, a reakdó katalizátorát az alkalmazott (111) és (IV) vagy (V) általános képletű vegyületektől függően kell megválasztani A (III) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1/20-3,0 mólnyi sav katalizátort használunk. A reakdót előnyösen oxigén-mentes körülmények között játszatjuk le. A reakdó termékeként oxigén-mentes körülmények között (11c) általános képletű fenol- vagy hidrokinonszármazékot kapunk. A (11b) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (lld) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4 és n jelentése a fenti, Rir jelentése metil-, benzil-, 2-tetrahidropiranil- vagy metoxi-metil-csoport és R18 jelentése hidrogénatom vagy metoxi-, benzil-oxi-, 2-tetrahidropiranü-oxi- vagy metoxi-metil-oxi-csoport - halogénezünk és a kapott (VI) általános képletű vegyületet- a képletben R1, R2, R3, R4, R17, R18 ésn jelentése a fenti és X2 jelentése halogénatom - egy (VII) általános képletű vegyülettel — a képletben k és m értéke a fenti, Y1 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, karboxil-, alkoxi-karbonil- vagy 2-tetrahidropiraniil-oxi-csoport és Z2 jelentése -C=C- vagy (a) képletű csoport - kondenzáljuk, bázis jelenlétében. A fenti kondenzádós reakdóban a reakdókörülményeket a (VII) általános képletű vegyidet Z szubsztituensétől függően választjuk meg. Abban az esetben, ha Z jelentése -C^C- képletű csoport, bázisként 198.669 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
