198669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinon származékok hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 például n-butil-lítiumot, nátrium-hidridet, kálium-hidpdet, nátrium-amidot használunk. Ha Z jelentése (a) képletű csoport, bázisként például kálium-karbonátot, nátrium-hidroxidot, nátrium-hidridet használhatunk. Azokat a (11) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése (b) képletű csoport, k értéke 0 és Rs jelentése karboxil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet egy izobutiráttal kondenzálunk, bázis jelenlétében. Bázisként ez esetben előnyösen lítium-izopropil-amidot használunk. A kondenzálást vízmentes oldószerben — például dietil-éterben, tetrahidrofuránban —, inert gázatmoszférában - például argon-, hélium- vagy nitrogénatmoszférában -----40 és 30 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. A (Ild) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (Ilc) általános képletű vegyület fenolos vagy hidrokinonos hidroxilcsoportját metilezzük, benzilezzük, 2-tetrahidropiranüezzük vagy metoxi-metilezzük, majd ismert módon lítium-alumínium-hidriddel reduktív alkoholozási reakciónak vetjük alá. A (Ild) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (Vili) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, R3, R17 és R' * jelentése a fenti — egy (IX) általános képletű vegyülettel — a képletben X2 és n jelentése a fenti és Y2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, 2-tetrahidropiranil-oxi-, karboxilcsoport vagy -C(CH3)íCOOH képletű csoport — reagaltatunk. A fenti reakció során a (VIU) általános képletű vegyület benzilcsoportjának metiléncsoportját egy erős bázis — például n-butil-lítium, metil-lítium, lítium-diizopropil-amid, stb. - jelenlétében anionná alakítjuk, majd egy (IX) általános képletű w-haloeén-alkil-származékkal reagáltatva (Ild) általános képletű vegyületté alakítjuk. A reakciót vízmentes tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy 1,2-dimetoxi-etában játszatjuk le, tetrametil-etilén-diamin jelenlétében, 0 és 70 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióhőmérséklet előnyösen szobahőmérséklet és 65 °C között van. Azokat a (Hb) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése metilcsoport és m értéke 0 - vagyis a (IIb-1) általános képletű vegyületeket - ismert módon állíthatjuk elő, a 2. reakcióvázlat szerinti eljárással. A reakqióvázlat képleteiben Rs, R2, R3, R , R14, m, n, Y2 és Rs jelentése a fenti és nj értéke 1-5. 1. példa 0,1 g D-kámfor-10-szulfonsavat adunk 3,1 g (0,02 mól) 2,3,5-trimetil-hidrokinon és 5,6 g (0,02 mól) 6-acetoxi-6-(2-tienil)-hexánsav-etil-észter 50 ml toluollal készült oldatához, és a reakdóelegyet keverés közben 60 °C-on 6,5 órán át melegítjük. Lehűtés után a reakdóelegyhez 100 ml etanolt és 20 ml 10%os vizes vas(UI)-klorid-oldatot adunk, majd 10 percen át keverjük. A reakdóterméket izopropil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást izopropü-éter és hexán 1:1 arányú elegyével végezzük. 5,6 g (76%) 6-(3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-2-il)-6-(2-tienil)- - -hexánsav-etil-észtert (1. vegyület) kapunk. Fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonanda spektrumát az 1. táblázatban ismertetjük. A fenti módon eljárva állítjuk elő a 2—8. vegyületeket is. 2. példa 30 ml toluolhoz 3,1 g (0,02 mól) 2,3,5-trimetil-hidrokinont és 6,0 g (0,021 mól) 8-acetoxi-8-fenil-oktánsavat adunk, és a reakdóelegyhez szobahőmérsékleten, keverés közben 0,3 ml bór-trifluorid-dietil-étert csepegtetünk. A reakdóelegyet szobahőmérsékleten 4 napon át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldathoz 10%-os vizes vas(IIl)-klorid-oldatot adva a hidrokinonszármazékot kinonszármazékká oxidáljuk. A reakdóterméket etil-acetáttal kétszer extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A kapott nyersterméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást izopropil-éterrel végezzük, majd a terméket izopropil-éterbefl átkristályosítjuk. 5,8 g (78%)8-fenil-8-(3,5,6- -trimetil-1,4-benzokinon-2-il>oktánsavat (9. vegyület) kapunk, amelynek fia kai állandóit és magmágneses rezonanda spektrum adatait az 1. táblázatban adjuk meg. A fenti módon állítjuk elő a 10-19. vegyületeket és az 50. és 51. vegyületet is. 3. példa 3,6 g (0,02 mól) 2-metil-l ,4-naftohidrokinon és 5,6 g (0,021 mól) 6-etoxi-6-(4-metoxi-fenil)-hexánsav 50 ml toluollal készült oldatához 0,1 g D-kámfor 10-szulfonsavat adunk, és az elegyet 60 °C-on keverés közben 18 órán át melegítjük. Lehűtés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékhoz 20 ml tetrahidrofuránt adunk. Az oldathoz 10%-os vizes vas(lll)-klorid-oldatot adunk és 10 percen át keverjük, majd a reakdóterméket etil-aoetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást izopropil-éterrel végezzük. 3,5 g (45%) 6-(3 -metil-1,4-naftokinon-2-il)-6-(4-metoxi-fenil)-hexánsavat (20. vegyület) kapunk. A termék fizikai jellemzőit és magmágneses rezonanda spektrum adatait az 1. táblázatban ismertetjük. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a 21. vegyületet is. 4. példa 3,1 g (0,02 mól) 2,3,5-trimetil-hidrokinon és 5,0 g (0,021 mól) 6-hidroxi-6-(4-metoxi-ferúl)-hexánsav 60 ml toluollal készült oldatához 0,1 g D-kámfor-10- -szulfonsavat adunk, és az elegyet keverés közben 70 °C-on 20 órán át melegítjük. A reakdóelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldathoz 10%-os vizes vas(IH)-klorid-oldatot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keveijük. A reakdóterméket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kro-198.669 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
