198669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinon származékok hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 mmól) izovajsav-etil-észtert 4 ml tetrahidrofuránban oldva, majd az elegyet -20-----5 °C-on 20 percen át keverjük. Az oldathoz keverés közben, 5 perc alatt cseppenként hozzáadunk 1,36 g (3,0 mmól) l-jód-5- -(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)h5-fenil-pentánt 14 ml tetrahidrofuránban oldva, és az elegyet -20 ------10 °C-on 1,5 órán át keveijük. A reakdóelegyet jéggel lehűtjük, majd a reakdót 1 n sósavoldat hozzáadásával leállítjuk, és a terméket izopropil-éter és nátrium-klorid hozzáadása után extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátrium-ldoiid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott oldatot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást hexán és izopropil-éter elegyével végezzük. 1,20 g (91%) 7-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-2,2 -di metil-7-fenil -he ptánsav-etil -észtert kapunk, amelynek jellegzetes fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonanda spektrumát a 14. táblázatban ismertetjük. 20. referendapélda 1,20 g (2,73 mmól)7-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-2,2-dimetil-7-fenil-heptánsav-etil-észtei 12 ml etanollal készült oldatához 9 ml 3 n nátrium-hidroxidot adunk, és az elegyet 90 °C-on egy éjszakán át (15 óra) keveijük. Az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyva lehűtjük, az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 10%-os vizes foszforsavoldattal megsavanyítjuk, majd a terméket izopropil-éterrel extraháljuk. Az izopropil-éteres fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,11 g (99%) 7-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetfi-fenU)-2,2-dimetíl-7-fenil-heptánsavat kapunk, amelynek jellegzetes fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonanda spektrumát a 14. táblázatban ismertetjük. 21. referendapélda 9,00 g (30 mmól) 6-[4-{l-imidazolil)-benzoil]-hexánsav-metil-észtert 90 ml metanolban oldunk, és az oldatot jeges hűtés mellett keveijük. Hozzáadunk 0,86 g (30 x 0,75 mmól) nátrium-bór-hidiidet, és az elegyet jeges hűtés mellett 30 percen át tovább keveijük. Aceton hozzáadása után az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kloroform és víz hozzáadása után extraháljuk. A kloroformos fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 9,10 g (100%>) 7-hidroxi-7-[4-(l -imidazoUiyfenilj-heptánsav-metil-észtert kapunk. A termék olvadáspontja etil-acetát és izopropil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után 77-78 °C. 22. referendapélda 10 g (40 mmól) 2-bróm-3,5,6-trimetil-l,4-dimetoxi-benzol 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát argonatmoszférában —70 °C-ra hűtjük, és az oldathoz 20%-os hexános n-butil-lítium-oldatot adunk, majd az elegyet -70 °C-on 10 percen át keveijük. A kevert oldathoz ezután 5,70 g (40 mmól) réz(I)-bromidot adunk, és a reakdóelegy hőmérsékletét 0 °C-ra emeljük. A reakdóelegyet ismét -70 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 5,4 g (40 ml)krotil-bromidot. Az elegyet addig keverjük, míg hőmérséklete eléri a 0 °C-ot, majd a reakdót 100 ml víz hozzáadásával leállítjuk. A reakdóelegyet izopropil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk és az oldathoz 1 g nátrium-bór-hidridet adunk. A reakdóelegyhez 1,5 ml bór-trifluorid-dietil-étert csepegtetünk, az elegyet 1 órán át keveijük, majd 50 ml vizet adunk hozzá, és az oldathoz keverés közben 50 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyhez hűtés közben 30%-ls vizes hidrogén-peroxid-oldatot adunk, és az elegyet a fenti körülmények között 18 órán át keverjük. A reakdóelegyet izopropil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást izopropil-éterrel végezzük. 3,0 g (30%) 3-(3,5,6- -trimetil-1,4-dimetoxi-fenil)-bután-l-olt kapunk. Magmágneses rezonanda spektrum 6 (ppm): 3,67 (3H, s), 3,62 (3H, s), 3,49 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,02 (2H, m), 1,37 (3H, d, 7Hz). 23. referendapélda 1 ml (11 mmól) oxalil-klorid 25 ml diklór-metánnal készült oldatát argonatmoszférában -70 °C-ra hűtjük, és az oldathoz 1,7 ml (22 mmól) dimetil-szulfoxid és 5 ml diklór-metán elegyét csepegtetjük, miközben az elegy hőmérsékletét - 60 DC-nál alacsonyabb értéken tartjuk. A kevert oldathoz ezután 3 g (11 mmól) 3-(3,5,6-triinetil-l ,4-dimetoxi-benzil)-bután-l-ol 10 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük, az elegyet -70 °C-on további 15 percen át keverjük, és 7 ml (50 mmól) trietil-amint csepegtetünk hozzá. A reakdóelegyet addig keverjük, míg hőmérséklete eléri a szobahőmérsékletet, azután 50 ml vizet adunk hozzá és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot izopropil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist izopropil-éterrel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A nyersterméket szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk. 2,7 g (90%) 3-(3,5,6-trimetil-l ,4-dimetoxi-benzil)-butanolt kapunk. Magmágneses rezonanda spektrum 5 (ppm): 9,68 (1H, t) 3,83 (1H, m), 2,67 (3H, s), 3,60 (3H, s), 2,89 (2H, dd, 2Hz, 6Hz), 2,27 (3H, s), 2,16 (6H, s), 1,33 (3H,s). 24. referendapélda 1 g (24 mmól) hexánnal mosott és csökkentett nyomáson szárított, 60%-os olajos szuszpenzió formájában lévő nátrium-hidroxidhoz 30 ml dimetil-szulfoxidot adunk argon-atmoszférában, majd 80 °C-on 1 órán át keveijük. Az elegyet lehűtjük, majd hozzáadunk 4,6 g (11 mmól) 3-karboxi-propil-trifenil-foszfónium-bromidot és az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keveijük. A kevert elegyhez 2,7 g (11 mmól) 3-(3,5,6-trimetil-l,4-dimetoxi-fenil)-butanal 5 nil tetralúdrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. A reakdóelegyet szobahőmérsékleten 2 órái át keveijük, majd 50 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist 100 ml toluollal mossuk, a vizes fázis pH-ját 2 n sósavoldattal 4-re állítjuk és izopropil-éterrel ext-. 198.669 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 33
