198669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinon származékok hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 magtiéaumsn formájában is lehet. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1, RJ, R3, R4, n, m és k jelentése a tárgyi körben megadott, R5 jelentéae metil-, metoxi-, karboxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-metil- vagy hidroxi-metil-csoport, és Z jelentése a tárgyi körben megadott, de -CH=CH- csoporttól eltérő csoport — a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (11) általános képletű vegyületet — a képletben R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R7 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy metoxicsoport és R1, R2, R3, R4, n, m, k, Rs és Z jelentése a fent megadott - egy oxidálószerrel reagáltatunk. A fenti oxidációs reakcióban használható oxidálószert és a reakciókörülményeket a (II) általános képletű vegyidet R6 és R7 szubsztituensétől függően választjuk meg. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket,amelyek képletében R* és R7 jelentése hidrogénatom — vagyis a fenolszármazékokat — Fremy-sóval végzett oxidációval alakíthatjuk a megfelelő (1) általános képletű kinonszármazókká. Ez esetben 1 mól (II) általános képletű vegyületre számolva 2-4 mól Fremy-sót használunk, és oldószerként előnyösen például metanolt, acetonitrilt, etanolt, dioxánt, 1,2-dimetoxi-metánt, vagy ezek vizes elegyeit használjuk. A reakaóhőmérséklet 10- 80 °C, a reakcióidő rendszerint 2-10 óra. Azokat a (11) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R6 jelentése hidrogénatom, és R7 jelentése hidroxilcsoport — vagyis a hidrokinonszármazékokat — enyhe oxidálószerrel — például levegővel, oxigénnel, Fremy-sóval, vas(lll)-kloriddal, vas(lll)-szulfáttal, hidrogén-peroxiddal vagy persavakkal oxidálhatjuk a megfelelő (1) általános képletű kinonszármazékokká. A reakciót rendszerint oldószer jelenlétében játszatjuk le, oldószerként például metanolt, acetonitrilt, dioxánt, 1,2-dimetoxi-etánt vagy a fenti oldószerekből és vízből álló vizes oldószerrendszereket használhatunk. Ha oxidálószerként levegőt vagy oxigént használunk, a reakció során a reakcióelegy pH-ját semleges és gyengén lúgos pH-érték között (pH 7,0-pH 9,0) tartjuk. A fenti pH-érték biztosítására megfelelő puffert — például foszfát-puffért — használunk. A reakcióhőmérséklet -10 és 30 °C között változhat, a reakcióidő rendszerint legfeljebb 24 óra. Abban az esetben, ha oxidálószerként vas(lII)-kloridot, vas(llI}szulfátot, Fremy-sót, hidrogén-peroxidot vagy egy persavat - például perecetsavat, m-klór-perbenzoesavat — használunk, egy mól (11) általános képletű vegyületre számítva előnyösen 1 -4 mól oxidálószert használunk. A reakcióhőmérséklet —10 és 30 °C között változhat, a reakcióidő rendszerint legfeljebb 1 óra lehet. Azokat a (11) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R6 jelentése metilcsoport, és R7 jelentése metoxi csoport - vagyis a hidrokinon-diéter-származékokat - ezüst-oxid (AgO) vagy cérium(IV> -ammónium-nitrát (továbbiakban CAN) oxidálószerrel oxidálhatjuk a megfelelő (1) általános képletű kinonszármazékokká. Ha oxidálószerként ezüst-oxidot használunk, a reakciót -10 és 30 °C közötti hőmérsékleten,-vízben vagy vizes szerves oldószerben (például dioxánban vagy acetonitrilben), salétromsav jelenlétében játszatjuk le. Ha oxidálószerként CAN-t használunk, a reakciót vizes szerves oldószerben (például acetonitrilben, metanolban), előnyösen vizes acetonitrilben játszatjuk le, csak CAN vagy CAN és piridin-2,6-dikarbonsav-N-oxid, piridin-2,4,6-trikarbonsav vagy piridin•2,6 dikarbonsav stb. kombinációjának jelenlétében- A C AN és a fent említett piridinkarbonsavak aránya rendszerint 1:1 (mólekvivalensre számítva), a reakcióhőmérséklet —5 és 30 °C között változhat. Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése -CH=CH- képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a Z helyén -C=C- képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű veg> ületet redukáljuk. A fenti reakciót rendszerint perciális redukálással játszatjuk le, oldószerben, például metanolban, etanolban vagy etii-acetátban, lanolint és Rindler-katalizátort alkalmazva. A kiindulási vegyidet 1 móljára számítva 1/50-1/5 tömegrésznyi katalizátort és a katalizátor tömegére vonatkoztatva 1/10-2 tömegrésznyi kinolint használunk. A reakcióhőmérséklet 10 és 30 °C között változhat, a reakcióidő 1-4 óra lehet. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R5 jelentése karbamoil-oxi-metil-, N-szubsztituált-karbamoil-oxi-metil-, hidfbxi-amino-karbonil-, N-szubsztituált-hidroxi-amino-karbonil , hidroxi-metil-, karboxil- vagy alkoxi-karbonil - -csoport, a megfelelő, Rs helyén hidroxi-metil-, karboxil , alkoxi-karbonil- vagy acil-oxi-metil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületekbó'l állíthatjuk elő, önmagában ismert módon, az 1. reakcióvázlatnak megfelelően. A fenti reakcióvázlat képleteiben A jelentése (f) általános képletű csoport, az utóbbi képletben R3, RJ, R3, R*, n, m, k és Z jelentése a fent megadott, R® és R9 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, propilcsoport stb.), R9 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, R10 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, izopropil-, butilcsoport stb.) vagy hidrogénatom és R11 jelentése 1 - 4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoporí. A fenti módon előállított (1) általános képletű kinonszármazékokat a szokásos elválasztási és tisztítási műveletekkel - például kromatográfiával, kristályosítással stb. - választhatjuk el és nyerhetjük ki a reakdóelegyből. Az (1) általános képletű vegyületek a kinon-vázon lévő oldallánc a-helyzetű szénatomján asámmetria-ceritrumot tartalmaznak, ennek következtében optikailag aktív izomerjeik is vannak. Az (1) általános képletű vegyületek alatt mind az optikailag aktív, mind a racém vegyületeket értendők. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek a többszörösen telítetlen zsírsavak Qinolsav, y-linolénsav, a-linolénsav, arachidonsav, dihomo-y-linolénsav, ejkozapentaénsav) metabolizmusát javító hatással, különösen a zsírsavak per-198.669 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
