198669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinon származékok hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új kinonszármazékok előállítására, a hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hörgőasztma, azonnali típusú allergia, különféle típusú gyulladások, arterioszklerózis, baktériumos fertőzésekkel kapcsolatos endotoxin-sokk és hasonló betegségek megelőzésére és kezelésére használhatók, gyógyszerkészítmények hatóanyagaként. Napjainkig a hörgő-asztma hatékony kezelését vagy megelőzését bonyolult problémának tekintették. Az utóbbi években kimutatták, hogy az SRS A (anafilaxis lassan reagáló anyaga, slow-reacting substance of anaphylaxis) mely régóta mint az azonnali típusú túlérzékenység és asztma jelentős kémiai mediátora ismert - az arachidonsav 5-lipoxigenáz metabolitjaiból, közelebbről leukotriénekből áll. A leukotriének az allergiás vagy gyulladásos reakciók jelentős kémiai mediátorai, és főleg a tüdő perifériás légútjainak összehúzódásáért felelősek, amely a hörgő-asztmával járó légzési fájdalmakkal kapcsolatos. A leukotriének kapilláris-permeabilitást fokozó képességgel és a leukociták fokozott kemotaktikus aktivitását kiváltó képességgel is rendelkeznek, és szoros kapcsolatban vannak a tipikus gyulladásos tünetekkel, az ödémával és a gömbsejtes beszűrődéssel. Ezenkívül, erőteljes érösszehúzó hatásuk miatt végső soron feltehetőleg a szívkoszorúér-elégtelenségek és az angina pectoris kialakulásában is közrejátszanak. Mivel a leukotriének kórélettani jelentőségét már a fentiek szerint tisztázták, felismerték a leukotrién-bioszintézis kulcs-enzimjének, az 5-lipoxigenáznak jelentőségét is. Az 5-lipoxigenázt gátló hatású vegyületként ismert flavonszármazékok és kinonszármazékok [4.271.083. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 21.841. közzétételi számú európai szabadalmi leírás, és 4.358.461. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásj, katekolszármazékok [Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 8, 654 655 (1981)], fenol, flavonszármazékok [Biochem. Biophys. Rés. Commun. 116, 612-618 (1983)], acetüénszármazékok [Enr. J. Biochem. 139, 577-583 (1984)] és egyéb hasonló vegyületek azonban gyógyszer-metabolizmus és biológiai hozzáférhetőség szempontjából korántsem voltak megfelelőek. A találmány szerinti eljárással előállított új kinonszármazékok kevésbé inaktiválódnak a metabolizmus során, és tartósabb hatással rendelkeznek, mint az ismert, 5-lipoxigenáz-inhibitor aktivitással rendelkező vegyületek. A találmány közelebbről az (1) általános képletű kinonszármazékok előállítására szolgáló eljárásra, és hatóanyagként az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Az (1) általános képletben R1 és R2 jelentése metil- vagy metoxicsoport, vagy együtt -CH=CH-CH=CH- képletű csoportot jelentenek, R3 jelentése metilcsoport, • R4 jelentése adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy egy halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, imidazolilcsoporttal vagy imidazolil-(l—4 szénatomos)alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, naftilcsoport, indalilcsoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tieniksoport, vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, R* jelentése metil-, metoxi-, karbonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1—4 szénatomoa alkil-karbonil-oxi-metil-, hidroxi-metil-, karbamoil-oxi-metil-, N-(l 4 szénatomosjalkil-karbamoil-oxi-metil-, hidroxi-amino-karbonil-, N-(l —4 szénatomos )alkil-hidroxi-ainino-karbonil-, vagy N-fenil4ndroxi-amino-karbonil-csoport, n értéke 0 és 10 közötti egész szám, m értéke 0 és 3 közötti egész szám, k értéke 0 és 5 közötti egész szám, és Z jelentése -CffcCH-, (a), (b), (c) vagy (e) képletű csoport, ha m értéke és és k értéke 0, vagy Z jelentése (d) képletű csoport, ha m értéke 1 és k értéke 1, vagy Z jelentése -C=C- képletű csoport, ha m értéke 1 és 3 közötti egész szám, és k értéke 0 és 5 közötti egész szám, azzal a megkötéssel, hogy ha m értéke 2 vagy 3, akkor k jelentése szabadon változhat a szögletes zárójelben lévő ismétlődő egységben. Az (1) általános képletben az R4 jelentésére megadott 1-4 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butll-, izobutil-, vagy terc-butil-csoport lehet. Az R4 jelentésére megadott fenil- vagy tienilcsoport szubsztituense(i) a gyűrűn tetszőleges helyzetben lehetnek. A fenti szubsztituensekre példaként a halogénatomokat - így fluor-, klór- vagy brómatomot - , !-4 szénatomos alkilcsoportot — így metil- vagy etilcsoportot ~, 14 szénatomos alkoxicsoportot - így metoxi- vagy etoxicsoportot -, 1-imidazolil- vagy 1 -imidazolil-metil -csoportot említhetjük. Az R5 jelentésére megadott hidroxi-metil-csoport szubsztituálva is lehet, tehát szubsztituálatlan hidroxi metil csoport mellett pédlául acetoxi-metil-, amino-karbonil-oxi-metil (például metil-amino-karbonil-oxi metil-, etil-amino-karbonil-oxi-metil-csoportot) is jelenthet, a karboxilcsoport adott esetben észterezve lehet, így 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot - például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil- vagy butoxi-karbonil-csoportot — jelenthet. Az R5 jelentésére megadott karboxilcsoport adott esetben amidálva lehet, a kapott amino-karbonil-csoport nitrogénatomján szubsztituálva lehet. Az amino-karbonil-csoport szubsztituense például 1 —4 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport, fenilcsoport vagy hidroxilcsoport lehet. Az amidált karboxilcsoport közelebbről például hidroxi-amino-karbonil-, N-hidroxi-N-metil-amino-karbonil- vagy N-hidroxi-N-fenil-amino-karbonil-csoport lehet. Ha m értéke 2 vagy 3, a -{Z^CH.jjklrn- általános képletű csoport -ZríCHjV -Zj-ÍCHsjk - (m értéke 2), vagy -Z^CHjjk -Zs-téHa),, - (m értéke 3) általános képletű csoportot jelenthet, az utóbbi képletekben Zt,Zi és Z3 jelentése egymástól függetlenül bármely, a Z jelentésére megadott csoport és kj, kj és k3 értéke egymástól függetlenül bármely, k értékére megadott szám lehet. Abban az esetben, ha R5 karboxilcsoportot jelent, az (I) általános képletű vegyület gyógyászatiig elfogadható só - például alkálifémsó, így nátrium- vagy káliumsó, vagy alkáliföldfémsó, így kalcium- vagy 198.669 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
