198665. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alkoholok előállítására karbonil vegyületek enantioszelektív redukciójával
1 2 Találmányunk tárgya síjárás optikailag aktív alkoholok előállítására a megfelelő karbonilvegyületből kiindul va enantioszelektfv redukcióval oly módon, hogy a? aldrális alumínium-alkoholátot tartalmazó redukáló elegyhez meghatározott mennyiségű optikailag aktív savat adunk, ami az alumíniummal vegyületet képezve a redukció során meghatározza a képződő alkohol konfigurációját, a reakció végbemenetele és a termék kinyerése után pedig az alkalmazott klrális savat újrafelhasználáshoz megfelelő tisztaságban regeneráljuk. Az optikailag aktív alkoholok fontos kiindulási anyagok sztereoszelektfv szintéziseknél. Több optikailag aktív alkoholt alkalmaznak királis reagensként is például relatív konfiguráció meghatározására. Számos bioaktív molekula is olyan alkohol, vagy alkohol származék, amelyben a hldroxilcsoport kiralitás-centrumhoz kapcsolódik és a kedvező biológiai hatást csak az egyik optikai izomer hordozza. Ezért rendkívül fontos a megfelelő konfigurációjú alkohol előállítása gazdaságos úton. Az optikailag aktív alkoholok előállítására eddig leggyakrabban a rácéin alkoholok reszolválását alkalmazták. Legtöbbször úgy járnak el, hogy a racém alkoholt dikarbonsav-anhidriddel reagáltatják és a kapott félésztert optikailag aktív aminokkal reszolválják, majd sóbontás után az alkoholt hidrolízissel nyerik ki. Néhány esetben a racém alkoholt optikailag aktív savval észteresítik és a kapott diaszteromer észtert kromatográfiás módszerrel, kristályosítással, vagy más úton választják szét, majd ugyancsak hidrolizssel jutnak az optikailag aktív alkoholhoz. Ezen eljárások jó összefoglalója található meg P. Newman: Optical resolution procedures for chemical compounds című sorozatának 3. kötetében (kiadó: Optical Resolution Information Center, Manhattan College New York, Riverdale, 1984). Egy másik lehetséges mód a megfelelő karbonilvegyiilet sztereoszelektfv redukciója. így például a J. Ám. Chem. Soc. 101, 3129 és 5873 old. (1979) közleményében optikailag aktív 2,2-díhidroxi-1,1 -dinaftillal módosított lítium-alumínlum-hidriddel végezték a redukciót és állítottak elő optikailag aktív alkoholt. Landor: (Proc. Chem. Soc. 1964, 227) közleményében cukorszármazékokkal módosított lítium-alumínium-hldrldes redukciót Ismertet, Cervinka (Coll. Czech. Chem. Commun, 30, 1684 (1965)) kinin és más alkaloidok használatát ismerteti ugyancsak lítium-alumínium-hidrldes redukciókban. A technika állásából alumfrtium-alkoholátokkal végzett sztereoszelektfv redukció (Meerwein-Pondorf redukció) is ismeretesek. így például királis alkoholokból előállított alumínium-alkoxiddal redukáltak acetofenont a J. Organometall Chem. 11, 377 (1968) közlemény szerint de az optikai aktivitás a termékben csekély volt. Más esetekben királis alkoholként bomeolt, neomentolt, mentolt alkalmaztak, de a reakció során az alkalmazott reagens oxidálódott, így optikai aktivitása megszűnt, ami igen költségessé teszi a módszert (Stereochemistry: Fundamentals and methods 3. kötet 96- 116 old. szerk.: H. Kagan, Theme Verlag Stuttgart 1977). A felsorolt eljárások hátránya, hogy a királis indukciót egy olyan optikailag aktív vegyülettei valósítják meg, mely a tedukcló során elveszti kiralitását és így veszendőbe megy. Ez olyan költségessé teszi ezeket a módszereket, hogy ipari méretekben nem is alkalmazhatók. A legtöbb módszer sztereoszelektivitása is igen kicsi, főleg azokban az esetekben, ahol az optikailag aktív segédanyag nem vesz részt közvetlenül a redukcióban. A technika állásától nem Ismeretes tehát olyan módszer, melyben egyszerrel teljesülne a nagy optikai tisztaságú termék előállításának igénye, a felhasznált optikailag aktív segédanyag regenerálási lehetősége és az egyszerű kivitelezhetőség, gazdaságosság. Ezért célul tűztük ki olyan eljárás kidolgozását, mely fenti kívánalmaknak megfelelően teszi lehetővé optikailag aktív alkoholok előállítását karbonilvegyületekből kiindulva egy reakciólépésben. Találmányunk tárgyát az a felismerés képezi, miszerint az alumínium-alkoholátok optikailag aktív mono-, d-1- vagy poli-savakkal olyan vegyületet képeznek, melyben az optikailag aktív sav és az ugyanazon aluniíniumatomhoz kapcsolódó alkoholét ligandum alkotják az enantioszelektfv redukálószert és a reakcióban a hidrid-anion az alkoholéiról kerül át a karbonilvegyületre, mellyel a redukálószer komplexet képez, míg az optikailag aktív sav a reakció végbemenetele után változatlan formában regenerálható. Ha a redukciót az akirális alkoholéinak megfelelő oldószerben (alkoholban) végezzük, akkor ez biztosítja az oxidálódott alkoholát-rész pótlását a reagensben, így a reagens mennyisége ekvivalensnél kevesebb is lehet. Felismertük azt is, hogy a reakcióban létrejövő komplex (melyben az optikailag aktív savat tartalmazó alumfnium-alkoholátíioz kapcsolódik a redukálandó karbonilvegyület) térszerkezetét az alkalmazott optikailag aktív sav szerkezete szubsztituensei) és konfigurációja szabja meg. így a redukcióban keletkező alkohol konfigurációja és optikai tisztasága az alkalmazott optikailag aktív sav szerkezetének függvénye, tefiát egy adott karborÜvegylilét redukciójához az optimális hatást kifejtő királis sav kiválasztható. Jelentősen befolyásolja az enantioszelektivitás mértékét az alkalmazott reagens és az optikailag aktív sav egymáshoz és a karbonilvegyülethez viszonyított mólaránya is. Ugyancsak befolyásoló tényező az alkalmazott oldószer és a reakció hőmérséklete. Mindezen paraméterek a kiindulási karbonilvegyület szerkezetétől függően a találmány szerint eljárva meghatározhatók és így a megfelelő konfigurációjú optikailag aktív alkohol előállítható. Az enantioszelektfv redukcióhoz használt egy, vagy több savas tulajdonságai alapján a komplex megbontása után extrakclóval, kristályosítással, vagy desztillációval nyerjük vissza. Eljárásunk előnye, hogy alkalmazható többfunkciós karbonilvegyületek, így kettős, vagy hármaskötést, aromás, vagy részben telített gyűrűket, heteroatomokat is tartalmazó csoportokat, láncokat, gyűrűket tartalmazó molekulák enantioszelektív redukciójára. így egyaránt előállíthatunk optikailag aktív alifás-, dkloaÜfás-alkoholokat, vagy bonyolult, az előbbiekben felsorolt csoportokat is tartalmazó vegyütetekben kialakíthatjuk a megfelelő konfigurációjú alkohol-funkciót. A redukcióval kapott alkoholok kinyerését azok fizikai tulajdonságai alapján egyszerű elválasztási módszerekkel végezhetjük. Találmányunk szerint tehát úgy járunk el, hogy az Önmagában ismert módon előállított alumínium-alkoholátot szerves oldószerben szuszpendáljuk, vagy az adott oldószerben — előnyösen valamely 1-5 szénatomos alkoholban - önmagában ismert módon oldjuk 198.665 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
