198626. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként szomatosztatin-analógokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198626 B 2 A találmány tárgya eljárás hatóanyagként szomatosztatin-analógokat tartalmazó, bélrendszerben jól felszívódó, rektális és különösen orális adagolású gyógyszerkészítmények előállítására. A polipeptidekkel végzett gyógyászati kezelések igen sok nehézséget rejtenek magukban- A polipeptidek ugyanis igen gyorsan dipeptidekké, ill. aminosavakká bomlanak a testfolyadókokban és általában rosszul szívódnak fel a bélfalakon keresztül orális vagy rektális adagolás esetén. Az alacsony biohozzáférhetöséget, amely gyakran nem több, mint 0,1-1,0%, nagyobb dózisok alkalmazásával nemigen lehet fokozni, mivel a nagyobb adagok gyakran nagy változékonysághoz (intersubject variability) vezetnek, például az AUC görbe alatti terület esetében vagy a maximális hatóanyag koncentrációban (Cp. max). A fenti hatóanyagokat általában a kívánt hatás elérése érdekében parenterálisan adagolják, általában injekció formájában. Ezek beadagolása azonban fájdalmas és különösen ismételt adagolás esetén jelent fájdalmat a betegnek. A fentiek miatt évek óta folytatnak kísérleteket a polipeptid hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményekkel kapcsolatban, hogy annak adagolhatóságát megkönnyítsék és a biohozzáférhetőségét (biohasznosithatóságot) javítsák. A vonatkozó szakirodalomban számos szabadalmat és publikációt ismertetnek különböző készítményekre, amelyek fokozottabban képesek a gyomor-bél-traktusban felszívódni. A 2 092 002 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban például rektális adagolásra alkalmas kúp- és oldat-készítményeket ismertetnek, amelyek a hatóanyag mellett (pl. altatószerek, antibiotikumok, peptid hormonok, így pl. szomatosztatin) vízoldható anyagokat tartalmaznak olyan koncentrációban hogy az oldat szomatikus nyomása a fiziológiás sóoldaténál nagyobb (pl. vízoldható szacharinok, pl. szacharóz, mannit), kelát-képzö tulajdonságú vízoldható vegyületekkel (pl. vizoldható, uronsavat tartalmazó poliszacharidok, vizoldható cellulóz-anyagok) együtt. Mostanáig azonban még nem sikerült olyan rendszert kifejleszteni, amely alkalmas a szomatosztatinok megfelelő felszívódásét elősegiteni. Azt tapasztaltuk, hogy a monoszaccharidok és 1 vagy cukor-alkoholok és/vagy poli(alkilén-oxi)-éterek alkalmas adalékanyagok a gyógyszerkészítmények gyomor-bél-traktusban való felszívódásának elősegítésére rektális és különösen orális adagolás esetén. Ezek az adalékanyagok, azonban nem csupán a felszívódást segítik elő a bélfalakon keresztül, hanem kisebb változékonyságot is biztosítanak a felszívódási paraméterekben. A fentiek alapján találmányunk tárgya eljárás hatóanyagként szomatosztatin peptideket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, amely gyógyszerkészítmények felszívódása a gyomor-bél-rendszerben jó és a hatóanyag biohozzáférhetősége a vér plazmában legalább 160% az önmagéban adagolt polipeptid hatóanyag 100%-os értékéhez viszonyítva. A relatív biohozzáférhetőség akár 300, még inkább 350 vagy akár 1000% is lehet az orálisan vagy rektálisan önmagában, így például a közismert készítmények formájában adagolt polipeptidhez viszonyítva. Ezt a tényt a következőkben az elvégzett biológiai vizsgálatokkal igazoljuk. A CV-t (változási koefficiens), amely a felszívódásban bekövetkező változékonyság jellemzője, ismert módon százalékban kifejezve határozzuk meg oly módon, hogy az átlag AUC értékek standard eltérését ng. óra/ml-ber kifejezeve elosztjuk a ng. óra/ml-ben kifejezett átlagos AUC értékkel vagy hasonló módon a Cp max (ng/ml) alapján is meghatározhatjuk. Embereken és kutyákon elvégzett kísérleteit azt mutatják, hogy az ismert gyógyszerkészítmények, pld. vizes oldatok esetében a CV értéke 100% körüli érték. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények jellemzője, hogy azok CV értéke gyomor-bélrendszerbe való adagoláskor kevesebb, mint 70%. A biológi vizsgálatok során a CV értékek meghatározásánál legkevesebb 8 kísérleti állatot alkalmazhatunk. A biohozzáférhetőséget a 3-7-12 órán át felvett görbe alatti területtel (Area under Curve) jellemeztük. A kontroll vizsgálatokhoz, orális adagolás esetén, azonos tömegű sóoldattal (0,9 t%-os nátrium-klorid oldat) elkevert szomatosztat'n peptidet, míg rektális adagolás esetén azonos tömegű, ismert kúpkészítmény alapanyaggal, így például trigliceriddel elkevert szc matosztatin peptidet alkalmaztunk. A találmány szerinti készítményeket előnyösen egységdózisok formájában állítjuk elő. Előnyösek a kúpkészítmények, amelyeket ismert módon, például olvasztással vagy Bajtolással állítunk elő, de készíthetők a hatóanyagot szilárd vagy folyékony formában tartalmazó rektális kapszulák formájában vagy kívánt esetben üreges formában is. A találmány szerinti eljárással nyert orális készítmények lehetnek tabletták vagy kapszulák, amely utóbbiak a hatóanyagot szilárd, cseppfolyós vagy, ha a polipeptid megfelelően stabil, oldat formájában tartalmazzák. A találmány szerinti eljárással készült készítményekből a szomatosztatin hatóanyag gyorsan oldatba megy, például a gyomornedvben, Így például 20 percen belül több nrnt 80%-a nagy koncentrációban felszabadul a rektumban vagy más megfelelő abszorpciós helyen. r. 10 15 20 25 30 35 10 ■15 50 55 60 65 3
