198626. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként szomatosztatin-analógokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 198626 B 4 A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények adalék- és töltőanyagként monoszaccharidokat/cukor-alkoholokat és poli(etilén-oxi)-étereket vagy ezeknek megfelelő anyagokat, tovább adott eset- 5 ben diszpergálószereket, így például kolloidális szilicium-dioxidot és egyéb higitószereket, így például laktózt is tartalmazhatnak. Az orális adagolésú készítményeket előnyösen kapszulázott porok formájában állít- io juk elő, amelyekben a por szemcseátméróje 100-400, előnyösen 200 mg körüli érték. A kúpkészítmények hordozóanyaga általában kakaóvaj, de előnyösen alkalmazhatók különböző szintetikus vagy félszintetikus 15 hordozóanyagok, igy például vízben oldhatatlan zsírok, így például mono-, di- vagy trigliceridek vagy zsírsavak, igy például földimogyoró- vagy pálmamagolajból előállított anyagok. 20 A zsirsav-gliceridek közül előnyösek az egyenesláncú 1-18 szénatomos telített vegyületek, igy például a következő márkaneveken ismert anyagok: Witepsol, pl. Witepsol H (Dynamit Nobel, NSZK), Suppocire, pl. Suppocire 25 AM vagy AS2 (Gattefosse, Franciaország). A készítmények más adalékanyagot is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények biohozzáférhetőségét :;o ismert eljárásokkal, a következőképpen határozzuk meg. A módszer (orális adagolásnál, kutyák eseté- 35 ben) Kb. 10 kg tömegű, 20 órán át éheztetett 8 beagle kutyából álló kísérleti csoportnak találmány szerinti eljárással előállított 40 gyógyszerkészítményt (kapszula) és összehasonlításul ismert kiszerelésű, például a szomatosztatin pepiidet vizes oldat formájában tartalmazó készítményt, majd a készítmények beadagolása után azonnal 20 ml 0,9%-os izo- 45 tóniás vizes nátriura-klorid oldatot (a továbbiakban izotóniás oldatot) adagoltunk. A vizsgálatokhoz szükséges vérmintákat a vena saphena-ból vettük közvetlenül az adagolás előtt, valamint 20, 40, 60, 90 perc- 50 cél, 3,5 és 7 órával utána. A vérmintákat centrifugáltuk és radioiinmun-vizsgálattal ismert módon meghatároztuk a szomatosztamin tartalmat. A relatív biohozzáférhetőséget a görbe 55 alatti terület (AUC 0 és 7 óra között) alapján határoztuk meg. B módszer (rektális adagolásnál, nyulak ese- (;o tében) A kísérleti nyulaknak (New Zealand, albino) találmány szerinti eljárással előállított 65 kb. 1,5 g-os kúpkészitményt és kontrollként ismert kúpkészitményt adagoltunk rektálisan. A vizsgálatokhoz szükséges vérmintákat a füli vénából vettük közvetlenül az adagolás, valamint 15, 30 perccel, és 1, 2, 3, 4, 5, 6 és 7 órával a kezelés után. A polipeptid- tartalmat ismert módon, radioiramun vizsgálattal határoztuk meg. A relativ biohozzáférhetóséget az A módszernél leírtak szerint határoztuk meg. C módszer (rektális adagolásnál, kutyák esetében) A B módszert alkalmazzuk beagel kutyák esetében. D módszer (orális adagolásnál, patkányok esetében) 300 g testtömegű Wistar patkányokat 12 órán át éheztetünk, majd uretánnal (2 x 0,7 mg/kg, i. p.) elaltatjuk őket, és a hasukat felnyitottuk, hogy a gyomor-bél traktushoz, különösen a jejunumhoz hozzáférjünk, ahova beinjekcióztuk a találmány szerinti eljárással előállított készítményt és a kontroll készítményt. A vizsgálatokhoz szükséges vérmintákat (kb. 1 ml) 20 perccel, 2 és 3 órával vettük a véna cava-ból és a plazmában a polipeptid tartalmat centrifugálás után radioimmun-vizsgálat segítségével határoztuk meg. A relatív biohozzáférhetóséget az A módszernél leírtak szerint határoztuk meg. E módszer (klinikai vizsgálat) A vizsgálat során önkéntesen vállalkozó egészséges embereknek adagoltuk a találmány szerinti eljárással előállított, valamint a kontroll készítményt reggel, majd utána 12 órán át vettük a vizsgálatokhoz szükséges vérmintákat, amelyeket radioimmun-vizsgálatokkal analizáltunk. A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben hatóanyagként alkalmazott szomatosztatin a következő szekvenciának felel meg: ( H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe- 1 2 3 4 5 6 7-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH 8 9 10 11 12 13 14 A szomatosztatin analóg kifejezés alatt bármely olyan oligopeptidet értünk, amely szomatosztatinnal megfelelő hatású. A szerkezet olyan természetes előfordulási tetradekapeptidek szerkezetének felel meg, amely leg-4
