198509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 17-es helyzetben spiro-gyűrűt tartalmazó szteroidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 tot 0 °C-ra lehűtjük és 5 perc leforgása alatt 1,32 g tozil-kloridot adagolunk hozzá, miközben hagyjuk a hőmérsékletet szobahőmérsékletre emelkedni és a keverést ezen a hőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. A hőmérsékletet ezután ismételten 0 °C-ra csökkentjük, hozzáadunk 14 ml 6 n sósavat, majd a kapott keveréket dekantáljuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/ctil-acetát 8/2) 0,459 g kívánt terméket nyerünk. ÍR spektrum (CHC13): dienon: 1,665, 1,597, aromás: 1,488, -Ö : 1,080, 1,040 cm'1. 6. példa (17 R)-l 1 -béta-(4-klór-fenil)4',5’-dihidro-spiro(ösztra4,9-di én -17,2' (3H)-furán -3-on A lépés: 5-alfa,10-alfa-epoxi-17-béta-hidroxi-l7-alfa-/3-tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-propil/ösztr-9-(l 1)-én 3-on dimetil-ketálja 6 g 5. példa A lépése szerint nyert dimetil-ketál vegyületet 60 ml benzolban oldunk, 1860 mbar nyomáson hidrogénezzük 1,5 g Wilkinson-féle reagens jelenlétében 7 órán át, majd a keveréket éterrel hígítjuk, szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bctöményítjük és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (petrol-éter, forráspont: 40 70 °C és etil-acetát 4/6 arányú elegye), amikoris 4,95 g kívánt terméket nyerünk. ÍR spektrum (CHG3): OH, szabad 3,620, 3,600, OC- 1,640 cm'1. B lépés: 11 -béta-(4-klór-fenil)-5-alfa,17-béta-dihidroxi-17-alfa-/(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-propil/ /ösztr-9(l l)-én-3-on dimetil-ketálja Magnézium-vegyület előállítása: A 3. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagul 1,27 g magnéziumot és 50 ml tetrahidrofuránban oldott 7,65 g para-bróm-klór-benzol oldatból 3 ml-t alkalmazva. A kapott magnézium-vegyület koncentrációja 0,65 mól/liter. Kondenzál ás: A 3. példa B lépése szerint járunk el, 23 ml magnézium-vegyület oldatot, 165 mg réz-kloridot és 2,46 g előző A lépés szerint nyert terméket alkalmazva 12 ml tetrahidrofurában. A kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk (petrol-éter, f.p.: 40 -70 DC,ésetil-acetát 1/1 arányú elegye), amikoris 2 g kívánt terméket nyerünk. ÍR spektrum (CHG3): 5-OH 3,478, 17-OH max. 3,620, váll. 3,600, aromás kötés -/O^-G 1,599, 1,489,-OCH3 2,835 cm1. v-/ C lépés: 1 l-béta-(4-klór-fenil)-17-béta-hidroxi-17- -alfa-(3-hidroxi-propil)-ösztra-4,9ndién-3-on 1,99 g előző lépés szerint nyert vegyületet 20 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 15 ml 2 n sósavat, a keveréket 50 °C hőmérsékleten 45 percen át melegítjük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük, amikoris l-,42 g terméket nyerünk, o.p. 262 °C metüén-klorid és ízopropil-éterből való átkristályosítás után. ÍR spektrum (CHG3): OH szabad kombinált 3,620, dienon 1,655, 1,602, -^OVg aromás kötés 1,570,1,490 cm'1. W Analízis a C27H3jG03 (422,99) képletű vegyületre: számított: C: 73,53, H: 7,54, G: 8,03%, mért: C:73,3, H: 7,8, G:8,3%. D lépés: (17 R) 11 béta-(4-klór-fenil4’,5'-dihidro-spiro(ösztra4,9-dién-l 7,2'-(3H)-furán-3-on Nitrogénatmoszférában 1 g C lépés szerint nyert terméket feloldunk 20 ml piridinben, 0-5 °C hőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 2,2 g tozil-kloridot és szobahőmérsékleten 1 óra és 30 percen át keverjük. Ezután jeges vízbe öntjük, 15 percen át keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, a kiváló csapadékot elválasztjuk, szárítjuk, amikoris 694 mg kívánt terméket nyerünk. A fenti szűrletet megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát 6/4), amikoris a kívánt terméket nyerjük, amelyet etanol és kloroform 2/1 arányú elegyéből átkristályosítunk, op.. 308 °C. IR spektrum (CHG,): dienon 1,654 cm'1, 1,603 cm'1 ^°> G aromás, 1,572 cm"1, 1,490 cm"1 1,073 cm'1, 1,055 cm'1. Analízis a Cj7H3iGO (422,99) képletű vegyületre. számított: C: 76,66, H: 7,38, G: 8,38%, mért: C:76,7, H:7,4, G:9%. 7. példa (17 R)4',5'-dihidro-l 1 béta-(4-metoxi-fenil)-spiro(ösztr4,9-dién-17,2 '-(3H)-furán)-3-on A lépés: 5-alfa,17-béta-dihidroxi-ll-béta-(4-metoxi-fenil)-17-alfa/3-(tetrahidro-2H-piranil-oxi)-propil/-ösztr-9-én-3-on dimetil-ketálja Magnézium-vegyület előállítása: A 2. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 45 g magnéziumot és 45 ml tetrahidrofuránban oldott 9,15 g para-bróm-anizolt alkalmazva. A kapott magnézium-vegyület koncentrációja 0,9 mól/liter. Kondenzáció: A 3. példában leírtak szerint járunk el, 15 ml fenti magnézium-vegyilletet, 15 ml tetrahidrofuránt, 165 mg réz-kloridot és 2,4 g 6, példa A lépése szerint nyert terméket alkalmazva. Szilikagélen való kromatografálás után (petrol-éter f.p. 40- 70 °C, és etil-acetát 1/1) 6 g kívánt terméket nyerünk.. B lépés: 17-béta-hidroxi-17-alfa-(3-hidroxi-propil)-1 l-béta-(4-metoxi-fenil)-östra4,9-dién-3-on A 6. példa C lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 6 g A lépés szerint nyert vegyületet alkalmazva. Ily módon 5 g nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagélen való kromatografálással (metilén-198 509 r V* 10 15 20 25 30 3E 4C 45 $0 55 60 9
