198509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 17-es helyzetben spiro-gyűrűt tartalmazó szteroidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2-klorid/aceton 7/3) tisztítunk. ÍR spektrum (CHCI3): OH szabad + kombinált 3,620, C=0 1,656, OC 1,608,1,509 cm'1. C lépés: (17 R)4’,5’-dihidro-ll-béta-(4-metoxi-fenil)-spiro(ösztr-4,9-17,2’-(3H)-furán)-3-on A 6. példa D lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 655 mg B lépés szerinti vegyületet, és 1,4 g tozil-kloridot alkalmazva. Kromatografálás után 650 mg nyers terméket nyerünk, amelyet metilén-klorid és izopropil-éter elegyből való átkristályosítással tisztítunk, aniikoris 500 mg kívánt terméket nyerünk, op.: 192 °C. ÍR spektrum (CHC13): OO 1,655, OC 1,608, (max.) 1,582 (váll), aromás 1,509, C-O-C 1,078, 1,055 cm'1. Analízis a C3gH3403 (418,58) képletű vegyületre. számított: C. 80,34, H: 8,18%, mért: C:80,2, H. 8,2%. (a]D = 0 33,6° t 2,5° (c= 1%CHG3). 8. példa (17 R) ll-béta-(3-tienil)-spiro(ös/,tra-4,9-dién)-17,2 '-(511) furán )-3 -on A lépés: 5-alfa,10-alfa-epoxi-l7-alfa-(3-tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-l -propenil/-ösztr-9(l 1 )-én-3-on (Z) (1,2-etán-diil)- ciklusos acetálja 940 mg 3. példa A lépése szerint nyert terméket 20 ml etil-acetátban oldunk 5 ml piridin jelenlétében, majd hozzáadunk 9 mg 10%-os bárium-szulfát hordozós palládiumkatali/átort és a keveréket 24 órán át atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük, a szűrletet etil-acetáttal átoblítjük és szárazra pároljuk. Ily módon 965 mg nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (metilén-klorid/etil-acetát 8/2), ily módon 795 mg kívánt terméket nyerünk. ÍR spektrum (CHO3): OH szabad 3,600, kombinált ^ 3,400, delta 9- 11 l,640,epoxi 971 cm’1. B lépés: 5-alfa-17-béta-dihidroxi-17-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-l -propenil/-l 1 -béta-(3-tienil)-ösztr-9-én-3-on (Z) (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja Magnézium-vegyület előállítása: A 3. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként magnéziumot és 13-bróm-tiofént alkalmazva. A kapott oldat koncentrációja 0,6 mól/liter. Kondenzáció: 335,2 ml fenti magnézium-vegyület oldatot 14 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, lehűtjük —20 °C hőmérsékletre, hozzáadunk 0,210 g réz-kloridot és 10 percen át keverjük. Ezután 2,5 g A lépés szerint nyert terméket adagolunk hozzá 25 ml tetrahidrofuránban oldva, miközben a hőmérsékletet -20 °C értéken tartjuk és a keveréket állandóan keverjük. Ezután a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, 10 ml telített ammónium-klorid oldatot adagolunk hozzá cseppenként, majd 90 ml telített ammónium-klorid oldatba öntjük és 15 percen át keverjük. Dekantálás után a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. -Ily módon 4,68 g nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálással tisztítunk (ciklohexán/etil-acetát 6/4, 5% trietil-aminnal), aniikoris 2,107 g kívánt terméket nyerünk, op.: 158 °C ÍR spektrum (CHG3): 5-OH 3,501 cm'1. C lépés. (Z) 17-béta-hidroxi-l 7-alfa-(3-hidroxi-l-propenil)-l 1 -béta-(3-tienil)-ösztra-4,9-dién-3-on Inert atmoszférában 2,1 g előző lépés szerint nyert terméket 42 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 6,3 ml 2 n vizes sósavat és a kapott keveréket 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután kb. 5 hőmérsékletre lehűtjük, 42 ml vizet adunk hozzá kis részletekben és 30 percen át állandóan keverjük. A kiváló csapadékot elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk, majd metilén-kloridban oldjuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 1,15 g kívánt terméket nyerünk, op.: 240 °C. IR spektrum (CHCl3): OH szabad és kombinált 3,611, dienon 1,667, 1,603 cm'1. D lépés: (17 R) 1 l-béta-(3-tienil)-«piro(ösztra-4,9- -dién -17,2 ’-(5 H)-f urán -3-on Az 5. példa D lépése szerint járunk el, kündulási anyagként 1,15 g előző lépés szerint nyert anyagot, 23 ml piridint, 2,3 g tozil-kloridot és 23 ml 6 n sósavat alkalmazva. 1,03 g nyers terméket nyerünk, amelyet szilika gélen kromatografálással tisztítunk (metilén-klorid/ /accton 98/2) aniikoris a kapott 0,755 g terméket még izopropanolból átkristályosítjuk, op.: 242 °C. IR spektrum (CIICI3): dienon 1,654, 1,603, 1,520, 1,080 cm'1. Analízis a C25H2802S (392,565) képletű vegyületre: számított: C: 76,49, II. 7,18, S: 8,16%, mért: C. 76,4, H:7,3, S:8,0%. 9. példa (1 7 R) 11 -béta-(4 acetil-fenil)-spiro(ösztra-4,9- -dién-17,2’-(5H)-furán)-3-on A lépés: 5-alfa,17-béta-dihidroxi-l 1 -béta-/4-(2- -metil-1,3-dioxo!án-2-il)-fenil/-l 7-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piraiűl-oxi)-propenil/-ösztra-9-én-3-on (Z) (1,2- -etán-diil) ciklusos acetálja Magnézium-vegyület előállítása: A 3. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,45 g magnéziumot és 12,15 g para-bróm-acetofenon-etilén-ketált alkalmazva. A kapott szusz penzió koncentrációja 0,8 mól. Kondenzáció: Inert atmoszférában 21 mg réz-kloridot és 8 ml fenti magnézium-vegyület-szuszpenziót elkeverünk, 0-5 °C hőmérsékletre lehűtjük és 15 percen át keverjük. Ezután hozzáadagolunk 1 g 8. példa A lépése szerint nyert vegyületet 15 ml tetrahidrofuránban oldva és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakdókeveréket ezután vizes ammónium-kloridba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon 3,5 g nyers terméket kapunk, amelyet még szilikagélen tisztítunk (ciklohexán/etil-acetát 1/1). ÍR spektrum (CHG3): 5-OH 3600, OH + komb 3600, aromás 1605, OC 1502 cm'1. B lépés: (Z) ll-béta-(4-acetil-fenil)-17-béta-hidroxi-17-alfa (3-hidroxi-l-propenil)-ösztra-4,9-dién-3-on 198.509 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
