198509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 17-es helyzetben spiro-gyűrűt tartalmazó szteroidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 3,33-4,55 ppm, 11-hidrogén és CH20 hidrogénjei, 4,63 ppm THP ketán hidrogénje, 7,17 ppm, aromás hidrogének. B lépés: 17-béta-hidroxi-17-alfa-(3-hidroxi-propil)-11 -béta-/4-(metil-tio)-fenil/ösztra4,9-dién-3-on 1,51 g A lépés szerint nyert vegyületet 25 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 11,5 mg vizes sósavat kétszeres térfogatra hígítva, majd a reakciókeveréket inert atmoszférában 20 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután vízzel hígítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumokat megszárítjuk, csökkentett nyomáson való desztillál ássál betöményítjük, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást éter és etil-aoetát 1/1 arányú elegy ével végezve, amikoris 768 mg kívánt terméket nyerünk. ÍR spektrum (kloroform): szabad OH: 3620 cm'1 + kombinált 3410 cm'1, dienon: 1653 és 1601 cm'1, aromások: 1555 és 1492 cm'1. C lépés: (17 R) 4’,5’-dihidro-l l-béta-/4-(metil-tio)-fenil/-spiro(ösztra4,9-dién-l 7,2 ’-(3H)-f urán )-3 -on 1,04 g B lépés szerint nyert vegyületet 20 ml piridinben oldunk, hozzáadunk 2,1 g tozil-kloridot és a kapott keveréket 1 órán át 20 *C hőmérsékleten keverjük. Ezután jeges vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat hígított vizes sósavoldattal, majd vízzel, végül vizes n átrium-hid rögén-karbonát-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson való desztillációval szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot metilén-kloridból és etanolból átkristályosítjuk, amikoris 818 mg kívánt terméket nyerünk, op.: 105 °C (nem teljesen tiszta). ÍR spektrum (kloroform): - C—O—C- : 1078, 1055, dienon: 1653, 1602, aromások: 1555, 1493 cm'1. NMR spektrum (deutero-kloroform). 0,57 ppm, 18-metil-hidrogénjei, 2,46 ppm, -SCH3 hidrogénjei, 3,78 ppm, CH20-hidrogénjei, 4,35-4,42 ppm, 11- -hidrogén, 5,81 ppm, 4-hidrogén, 7,17 ppm, aromás hidrogének. Analízis a C2gH3402S (434,64) képletű vegyületre: számított: C: 77,37, H: 7,88%, mért. C: 77,1, H: 8,0%. 5. példa (17 R) ll -béta-(2-metoxí-fenil)-spiro(ösztra-4,9-dién-l 7,2’-(5H)-furán-3-on A lépés: 5-alfa,10-alfa-epoxi-17-béta-hidroxi-17- -alfa-/3-(tetrahidro-(2H)-2-piranil-oxi)-l-profánil/ösztra-9(l 1 )-én-3-on (Z) dimetil-ketálja 400 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium oldatot lehűtünk 0 °C-ra és ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 98 g HC^C-CH2OTHP reagenst 180 ml tetrahidrofuránban oldva és a keveréket 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 66,4 g 5-alfa,10-alfa-epoxi-ösztra-9(ll)-én-3,17-dion-dimetoxi-ketont 200 ml tetrahidrofuránban oldva cseppenként állandó keverés közben 2 órán át, majd hagyjuk a hőmérsékletet szobahőmérsékletre emelkedni. A reakciókeveréket ezután vizes ammónium-klorid oldatba öntjük, etil-acetáttal, majd metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát 7/3, 1% trietil-aminnal), amikoris 53 g nyers terméket nyerünk, amelyet kromatografálással tovább tisztítunk (szilikagél, metilén-klorid/aceton 95/5 1% trietil-aminnal). B lépés: 5-alfa,10-alfa-epoxi-17-béta-hidroxi-17- -alfa-/3-(tetrahidro-(2H)-2-piranil-oxi)-l-propenil/ösztra-9(l 1 )-én-3-on (Z) dimetil-ketál 2,5 g A lépés szerint nyert nyers terméket 400 ml etil-acetátban oldunk, 30 percen át 1100 mbar nyomás mellett hidrogénezzük 25 mg 10%-os bárium-szulfát hordozós palládiumkatalizátor és 1 ml piridin jelenlétében. Ezután a katalizátort leszűrjük, etil-acetáttal átmossuk és extraháljuk, a szerves fázisokat összeöntjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon 2,5 g nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (metilén-klorid/aceton 95/5), amikoris 728 mg kívánt terméket nyerünk. ÍR spektrum (CHd3): OH 3,600, 3,400 cm'1, epoxi-alfa jelenléte. C lépés: 5-alfa.l7-béta-dihidroxi-ll-béta-(2-metoxi-fenil)-l 7-alfa-/3-(tetrahidro-(2H)-2-piranil-oxi)-l-propenil/ösztr-9-én-3-on (Z) dimetil-ketálja Magnézium-vegyület előállítása: A 3. példa B lépése szerint járunk el, de kiindulási anyagként magnéziumot és ortobróm-anizolt alkalmazunk. A kapott anyag töménysége 0,72 mól/liter. Kondenzál ás: 3 g előzőek szerint nyert terméket 60 ml tetrahidrofuránban oldunk inert gáz atmoszférában, majd hozzáadunk 187 mg réz-kloridot, 34 °C ± 1 °C hőmérsékletű melegítés mellett, majd 20 perc leforgása alatt 26,2 ml előző lépés szerint nyert magnézium-vegyületet adagolunk hozzá és a keverést 16 órán át végezzük. Ezután hagyjuk a hőmérsékletet szobahőmérsékletre emelkedni, majd a reakciókeveréket vizes ammónium-klorid oldatba öntjük, 15 percen át keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vizes nátrium-kloriddal mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük, amikoris 6,58 g nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálással tisztítunk (metilén-klorid/aceton 92/8 1% trietil-aminnal). ÍR spektrum (CHQ3) OH, szabad 3,600, kombinált 3,450, aromások 1,597,1,584,1,490 cm'1. D lépés: (Z) ll-béta-(2-metoxi-fenil-17-béta-hidroxi-17-alfa-(3-hidroxi-l -propenil)ösztra4,9-dién-3-on Környezeti hőmérsékleten 1,08 g B lépés szerint nyert vegyületet feloldunk 10 ml etanolban, hozzáadunk 1,08 g kálium-hidrogén-szulfátct, 6,5 ml vízben oldva és a keveréket 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az etanolt eltávolítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. Szilikagélen való kromatografálás után (dklohexán/ /etil-acetát 1/1) 0,703 g kívánt terméket nyerünk. ÍR spektrum (CHC33): OH, szabad 3,612, és kombinált 3,415, dienon, 1,654, 1,597, aromás 1,488 cm'1. E lépés: (17 R) 11 -béta-(2-metoxi-fenil>8piro(ösztra4,9-dién-l 7,2-(5H)-furán-3-on 0,661 g előző lépés szerint nyert terméket szobahőmérsékleten feloldunk 13,2 ml piridinben, az olda-198.509 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 6C 8
