198509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 17-es helyzetben spiro-gyűrűt tartalmazó szteroidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 2. Anti-glukokortikoid hatás Egér-thymocyták esetében a Dusse és munkatársai által kidolgozott eljárást (Molacular Pharmacology, 13, (1977), 948 -953, „The relationship between glukokortikoid structure and effects upon thymocytes”) alkalmaztuk: Eltávolítottuk az egerek mellékveséjét és a thymocytákat 37 °C hőmérsékleten 30 órán át 5 x 10'* mól dexamethasont és adott esetben a vizsgálandó vegyületet különböző koncentrádóhan tartalmazó tápoldatban inkubáltuk, majd triciált uridint adagoltunk és az inkubálást még egy órán át folytattuk. Ezután a mintákat lehűtött ük 5%-os triklór-ecetsav oldattal mostuk, Whatman GF/A szűrőpapíron szűrtük, háromszor a fenti sav-oldattal mostuk és a papíron visszamaradó anyag radioaktivitását vizsgáltuk. A glukokortikoidok, különösen a dexamethason gátolja a triciált uridin beépülését, a találmány szerinti vegyületek ezzel ellentétes hatást fejtenek ki. A kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze. Példa A vizsgálandó vegyidet Dexamethason szerinti vegyidet koncentrádója, 5x10'* mól dexamethason mellett hatásának %-os gátlása 1. 10* M 11 10'7M 51 io6 m 125 2. 10 *M 0 10'7M 18 10'6M 82 3. 10'* M 0 10'7M 12 10'6M 84 4. 10* M 0 10'7M 21 10'6M 80 Megállapítottuk, hogy a termékek önmagukban nem hatásosak a glukokortikoidra. A találmány szerinti vegyületeknek igen jelentős antiglukokortikoid hatásuk van, miközben glukokortikoid hatásuk nincs. 3. Abortiv hatás patkányoknál A hüvelyből vett kenet segítségével meghatároztuk a teherbeesés napját (Jl). Ezután a J9 napon orálisan 0,5% Tweent tartalmazó karboxi-metü-cellulóz szuszpenziót adagoltunk. Az állatokat 72 órával a kezelés után leöltük és megvizsgáltuk a méhüket a terhesség állapotának meghatározása céljából. Az 1-4. példák szerinti vegyületek 3 mg/kg mennyiségű dózisa esetében minden állat esetében a teljes abortusz volt megállapítható. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, - a képletben Rj jelentése szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése a következő: halogénatom, di( 1 - 4 szénatomos alkil) amino-, 1 7 szénatomos alkil-tio-, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-, di(l -4 szénatomos alkil)-NO-, 15 szénatomos alkil-, N-pirrolidinil-, di(l 4 szénatomos alkil)-oxazolil-, di(l -4 szénatomos alkil)-amino-(l - 4 szénatomos alkoxi)-, 1-4 szénatomos alkil-tio-1 -4 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos aJkil-SOj-. 14 szénatomos alkil-amino-1 5 szénatomos alkoxi -karbonil-, 14 szénatomos alkoxi-karbonil-, (hidroxi-1 - 6 szénatomos alkil)-amino-karbonilvagy karboxil-csoport, továbbá tienil- vagy 1-4 szénatomos alkil-2,3-dihidro-indolil-csoport, R2 jelentése 0-1 4 szénatomos alkilcsoport, A és B jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R' és R" jelentése hidrogénatom, vagy 1 -4 szénato mos alkilcsoport, vagy (b) általános képletű csoport, ahol'Re jelentése hidrogénatom, vagy 1 4 szénato mos alkanoilcsoport, vagy (d) és (e) általános képiétű csoportok, A és B és C jelentése (c) általános képletű csoport, és a 17-es szénatomhoz kapcsolódó spiro-gyűrű 0-atomja 0-helyzetű, és a 3' és 4' közötti —- vonal adott esetben egy további kötést jelent, azzal j e 11 e m e z. v e, hogy a) (1A) általános kcpletű vegyületek előállítására- a képletben Rt és R2 jelentése a fenti és R’ és R” mindegyikének jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy az. egyik jelentése hidrogénatom és a másik 1 4 szénatomos alkilcsoport —, ai) egy (11) általános képletű vegyületet a képletben Rí és R2 jelentése a fenti és K jelentése oxo-védőcsoport - dklizálunk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet dehidratáljuk és az. oxo-csoportokat felszabadítjuk, vagy a2 ) egy (111) általános képletű vegyületet - a képletben Rí és R2 jelentése a fenti — dklizálunk, vagy b) (IC) általános képletű vegyületek előállítására egy (V) általános képletű vegyületet a képletben Rí és R2 jelentése a fenti — dklizálunk, majd kívánt esetben i) olyan (1A) általános képletű vegyületben, ahol R] N-atomot tartalmaz, azt oxidálással ^-csoporttá alakítjuk, (ii) olyan (1A) általános képletű vegyületeket, ahol R' és R' hidrogénatom, alkdezéssel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R' és R" jelentése alkilcsoport, vagy iii) (1B) általános képletű vegyületek előállítására (1A) általános képletű vegyületeket aromatizálunk, majd kívánt esetben a 3-0-adlcsoportot is hidrolizáljuk, iv) (1D) általános képletű vegyületek előállítására (I'A) általános képletű vegyületeket epoxidálunk, vagy v) (1E) általános képletű vegyületek előállítására (l’A) általános képletű vegyületeket NH2-OH-val kezelünk, vagy vi) (1JJ) általános képletű vegyületek előállítására (1F) általános képletű vegyületeket savval kezelünk, vii) (ÍJ) általános képletű vegyületek előállítására (IH) általános képletű vegyületeket elszappanosítunk, — és a fenti képletekben Rj és Rj jelentése a fenti, 198 509 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 21
