198509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 17-es helyzetben spiro-gyűrűt tartalmazó szteroidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 szerrel való kezelésénél a keton védőcsoportot is felszabadíthatjuk. A műveletet előnyösen szulfon-típusú gyanták (sav-forma) segítségével végezzük. Például a következő gyanták alkalmazhatók: szulfon-gyanták polisztirol vagy sztirol-divinil-benzol-polimer hordozóval. Alkalmazhatók továbbá ásványi savak. így például sósav vagy kénsav is rövid szénláncú alkanolban, vagy perklórsav ecetsavban, vagy szulfonsav, így például para-toluolszulfonsav. Az (1A) általános képletű vegyületeknél alkalmazott oxidáilószer vagy epoxidálószer előnyösen persav, így például meta-klór-benzoesav, perecetsav vagy perftálsav. Alkalmazható továbbá hi drogén-peroxid önmagában vagy hexaklór- vagy hexafluor-aceton jelenlétében. Az oxidálószer mennyisége a funkciós csoportok számától függően egy vagy több ekvivalens. így például, ha az R, szubsztituens által hordozott kénatomot kívánjuk szulfoncsoporttá oxidálni, legalább két ekvivalens mennyiségű oxidálószer szükséges. Az (1A) általános képletű vegyületek átalakításához alkalmazott erős bázis lehet például alkálifém-amid, így például nátrium- vagy lítium-amid. előnyösen in situ előállítva: az alkáli-halogenid előnyösen jodid, így például metil-jodid: az (1B) általános képletű vegyületek előállításához szükséges aromatizáló reagens előnyösen acil-halogenid. így például acetil-bromid vagy savanhidrid, így például ccetsavanhidrid vagy ezek keveréke; az (IB) általános képletű vegyületek acilezését vagy az (IC) általános képletű vegyületeket eredményező adlezést ismert módon, így például acil-halogenidekkel végezzük, az (1B) általános képletű vegyületek alkilezését szintén ismert eljárásokkal, így például alkil-halogenidekkel végezzük, az (1B). (IC) vagy (1J) általános képletű vegyületek elszappanosítását előnyösen bázisokkal, így például kálium-hidroxiddal végezzük, rövid szénláncú alkanolok, így például metanol vagy etanol jelenlétében, az (l'A) általános képletű vegyületek oxim-származékának előállítását előnyösen hidroxi-aminnal, még előnyösebben annak sójával, így például hidrokloridjával végezzük alkoholokban, a visszafolyatás hőmérsékletén, az (1F) általános képletű vegyület savas hidrolízisét például ismert eljárások szerint végezzük, így például ásványi savval, előnyösen sósavval vizes közegben, az (1H) általános képletű vegyületek előállításához szükséges bázikus reagens előnyösen alkálifém alkoholét, így például nátrium-e tilát. Az elszappanosítási ismert módon, így például etanolos közegben nátrium hidroxiddal végezzük, de egyéb nátrium-só, így például -karbonát vagy nátriumvagy kálium-hidrogén-karbonát is alkalmazható. A savas közegben végzett elszappanosítási szintén ismert módon vitelezzük ki. Előnyösen sósavat alkalmazunk éteres közegben. Az (1) általános képletű vegyületek igen értékes gyógyhatással rendelkeznek. Hormon-receptorokkal végzett vizsgálatok alapján kimutatható volt, hogy e vegyületek progestomimetikus vagy anti-progestomimetikus, an drogén vagy anti-androgén hatásúak, különösen antí-progestomimetikus hatásúak. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeknek továbbá anti-glukokortikoid hatásuk is van. Egyes esetekben azonban az antí-progestomimetikus hatás ezt a hatást felülmúlja Az anti-progestomimetikus hatással rendelkező (1) általános képletű vegyületek fogamzásgátlóként is alkalmazhatók és hormon-rendellenességek kezelésére is alkalmasak. Bizonyos (1) általános képletű vegyületek, valamint sóik progestomimetikus hatásuk alapján alkalmasak amenorrhoea, dismenorrhea és luteális károsodások kezelésére is. A fentiek alapján az (1) általános képletű vegyületek, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények használhatók glukokortíkoid másodlagos hatásának, az ez által kiváltott hiperszekréciónak a kezelésére, továbbá alkalmazhatók magas vérnyomás, atherosclerosis, osteoporosis, diabetes, kóros elhízás, valamint immundepressziók és álmatlanság esetében is. Az anti-androgén hatással rendelkező (1) általános képletű vegyületek, sóik. valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények használhatók hypertrophia, prostatarák, hyperandrogenia, anaemia, hirsutismus és acne esetében. Az (1) általános képletű vegyületek, valamint sóik anti-proliferatív tulajdonságuk alapján alkalmazhatók hormon-eredetű rákos megbetegedések, különösen például mellrák vagy annak áttételei esetén, továbbá jóindulatú daganatok esetében is. Bizonyos (I) általános képletű vegyületeknek ösztrogén és/vagy anti-ösztrogén hatásuk is van és ennek alapján alkalmazhatók ösz.trogén-eredetű rákos megbetegedések kezelésére is. Alkalmazhatók például a következő esetekben: hypofolliculinia, például amenorrhoea, dismenorrhoea, ismételt abortus, premenstruádós zavarok, menopause. A fentiek alapján a találmány oltalmi körébe tartoznak az (1) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. Különösen előnyösen alkalmazhatók hatóanyagként a következő (1) általános képletnek megfelelő vegyületek. (17 R) ^.S’-dihidro-ll-béta-ZA-ídimetil-amino)-fenil /-s pi ro(ös ztra 4,9 -di én -17,2 '(3 H)-f urán )-3 -on, (17 R) ll-béta-/4-(dimetil-amino)-fenil/-«piro(ösztra4,9-dién-17,2’-(5 H)4urán)-3-on, (17 R) ll-béta-/4-(metil-tio)-fenil/-spiro(ösztra-4,9-dién-17,2‘-(5H)-furán)-3-on, (17 R) 4',5’-dihidro-ll-béta-/4-(metil-tio)-fenil/-spiro(ösztra4,9-dién-17,2'(5H)-furán)-3-on, (17 R) ll-béta-/4-(l-pirrolidinil)-fenil/-«piro(ösztra4,9 -dién -17,2 ’(5 H)-f urán-3 -on, (17 R) 4',5’-dihidro-ll-béta-/4-(l-pirrolidinil)-fenil/-spiro(ösztra4,9-dién-17,2’-(3H)-furán)-3-on, (17 R) 4\5’-dihidro-ll-béta-/4-(2,3-dihidro-l-metil)-(l H)-indol-5-il/-spiro(ösztra4,9-dién-l 7,2'-(3H)-furánj-3-on, (17 R) 1 l-béta-/4-{etil-tio)-fenil/•spi^o(ösztra4,9- -dién-17,2'-(5H)-fu^án)-3-on. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat általában 10 mg - 1 g mennyiségben adagoljuk naponta felnőtt betegek esetében orálisan. A találmány szerinti eljárással nyert hatóanyagokat vagy gyógyszerkészítményeket"adagolhatjuk a bélrendszeren keresztül, parenterálisan vagy lokálisan, például tabletták, cukor-bevonatú pirulák, kapszulák, granulátumok, kúpok, injekdókészítmények, kenŐ-198.50^ 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 3
