198509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 17-es helyzetben spiro-gyűrűt tartalmazó szteroidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 198.; 09 2,62 g előző lépés szerinti vegyiiletet 13 ml etanolban feloldunk, 0 C hőmérsékletre lehűtjük és hozzáadunk 7,9 ml 2 n sósavat, majd 30 percen át keverjük. Ezután 6 ml ammónium-hidroxidot és 25 ml vizet adunk hozzá, további 30 percen át keverjük, a kiváló csapadékot elválasztjuk, metilén-kloridban oldjuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 1,948 g nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/trietil-amin 8/2) és az eluált terméket izopropanolból átkristályosítjuk, op.: 136 ÍR spektrum (CHC13). OH 3,613, dienon 1,656- -1,608, aromás 1,582, váll. 1,508,832 cm'1. C lépés: (17 R) 11 -béta-/4-/2-(dimetil-amino)-etoxi/-fenil/-spiro-(ösztra4,9-dién-17,2'-(5H)-furán)-3- -on A 12. példa D lépése szerint járunk el, kiindulási anyag 2,268 g előző lépés szerint nyert termék, 45 ml tozil-klorid és 45 ml 6 n sósav. Kromatografálás után (etil-acetát/trietil-amin 95/5) a terméket izopropanolból átkristályosítjuk, a termék mennyisége 0,815 g.op.: 136 °C. [a]n = 456,5° ± 3° (c= 0,6%, CHC13). ÍR spektrum (CHC13): C=0 1,656, OC 1,580, aromás 1,608, 1,508 cm1. 21. példa 10 15 20 anyag 2,75 g A lépés szerinti termék, 60 ml metanol, 10 ml metilén-klorid és 6 ml 2 n sósav. Szilikagélen való kromatografálás után (metilén-klorid/aceton 85/15) 3 g terméket kapunk. IR spektrum (CHC13): C=0 1,710, aromás 1,607, 1,507, 1,572 cm'1. C lépés: (17 R) 11 -béta-/4-/2-(metil-tio)-etoxi/-fenil/-spi ro(öszt ra-4,9-di én -17,2 (5H)-f urán)-3-on A 12. példa D lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 1,4 g előző lépés szerint nyert termék, 28 ml piridin, 2,26 g tozil-klorid és 28 ml 6 n sósav. A kapott termék 1,82 g. [<*jn = 484,5b ± 2° (c- 1%, CHC13). ÍR spektrum (CHC13): C=0 1,656, C=C 1,608,866, (def) aromás 1,508, C-O-C 1,802-1,042 cm'1. Analízis a C30H3603S (476,68) képletű vegyületre: 5% EtOH szolvát számított C. 74,42, H: 7,89, S: 6,39%, mért: C: 74,5, H: 7,9, S: 6,4%. 25 22. példa (17 R) 11 -béta-/4-/2-(metil-tio)-etoxi/-fenil/-spiro-(ösztra4,9-dién-l 7,2’-(5H)-furán)-3-on A lépés: 5-alfa,l7-béta-difiidroxi-l 1 -béta-/4-/2- -(metil-tio)-etoxi/-fenil/-17-alfa-/3-(l -tetrahidro-(2H)-2-pirannil-oxi)-l-propenil/-ösztra-9-én-3-on (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja Magnézium-vegyület előállítása: A 3. példában leírtak szerint járunk el, a kiindulási anyag 0,8 g magnézium és 6,1 g 4-bróm-2-/(metil-tio)-etoxi/-benzol. A kapott oldat koncentrációja 0,59 mól/liter. Kondenzáció: A 8. példa B lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 0,472 g 8. példa A lépése szerinti vegyület, 22 mg réz-klorid és 8,3 ml fenti magnézium-vegyület. 0,46 g kívánt terméket nyerünk. ÍR spektrum (CHG3): 17-OH 3,600 + komb., 5- -OH 3,505, aromás 1,608, 1,580, 1,507 cm'1. Az A lépésben alkalmazott 4-bróm-2-/(metil-tio)-etoxi/-benzolt a következőképpen állítjuk elő: Inert atmoszférában feloldunk 73,9 g para-bróm-fenolt 430 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidban, 5 perc leforgása alatt hozzáadagolunk 47,3 g 2-klór-etil-metil-szulfidot és a kapott keveréket 18 órán át viszszafolyatás mellett melegítjük. Ezután lehűtjük, a kiváló nátrium-kloridot elválasztjuk, etanollal mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot vízben felveszszük, éterrel extraháljuk, a szerves fázist 1 n vizes nátrium-hidroxiddal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (hexán/etil-acetát 95/5), amikoris 87 g kívánt terméket nyerünk. B lépés: 17-béta-hidroxi-l 7-alfa-(3-hidroxi-propenü>l l-béta-/4-/2-(metil-tio)-etoxi/-fenil/-ösztra4,9-dién-3-on A 18. példa B lépése szerint járunk el, a kiindulási (17 R) ll-béta-(3-metoxi-fenil)-spiro(ösztra4,9- -di én -17,2'-(5 H)-f urán )-3-on A lépés. 5-alfa,1 7-béta-dihidroxi-l 1 -béta-(3-metoxi-fenil)-l 7-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-l-propenil/-ösztra-9-én-3-on (Z) dimetil-ketálja Az 5. példa C lépése szerint járunk el, a kiindulási any3!? 3 g 5. példa B lépése szerint nyert termék, 100 35 mg réz-klorid és 19 ml magnézium-vegyület, amelyet 3-bróm-anizolból állítottunk elő, koncentrációja 1 mól/liter. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát 7/3, 1% trietil-aminnal) 1,522 g kívánt terméket nyerünk. B lépés: (Z)-17-béta-hidroxi-17-alfa-(3-hidroxi-l- 43 -propenil)-l l-béta-(3-metoxi-fenil)-ösztra-4,9-dién-3--on Az 5. példa D lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 1,5 g előző lépés szerinti termék és 1,5 g kálium-hidrogén-szulfát. Szilikagélen való kromatografálás után (n-hexán/etil-acetát 7/3) 0,8 g kívánt termé^ két nyerünk, op.: 167—168 °C. ÍR spektrum (CHC13): OH 3,613 + komb., dienon 1,656, 1,603, aromás 1,598, 1,583,1,487 cm'1. C lépés: (17 R) ll-béta-(3-metoxi-fenil)-spiro(ösztra4,9-dién-17,2’-(5H)-furán)-3-on 53 Az 5. példa E lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 0,77 g előző lépés szerinti termék, 20 ml piridin, 2,7 g tozil-klorid és 25 ml koncentrált sósav. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/ /etil-acetát 5/5) 0,624 g kívánt terméket nverünk, amelyet etanolból átkristályosítunk, op.: 170°C. 55 ÍR spektrum (CHC13): C=0 1,656, C=C 1,604, 1,598, 1,583, aromás, C-O-C <°J 1,080-1,040 cm'1. Analízis a C28H32 03 képletű vegyületre: számított: C: 80,73, H: 7,74%, 63 mért C:80,4, H:7,9%. 15
