198509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 17-es helyzetben spiro-gyűrűt tartalmazó szteroidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 23. példa (17 R). 11 -béta-(4-metoxi-fenil)-spiro(ösztr4,9- -dién-17,2’-(5H)-furán)-3-on A lépés: 5-alfa,17-béta-dihidroxi-ll-béta-(4-metoxi-fenil)-l 7-alfa-/3-tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-l • -propenil/-ösztr-9-én-3-on (Z) dimetil-ketálja Az 5. példa C lépése szerint járunk el, kiindulási anyag 3 g 5. példa B lépése szerinti termék, 190 mg réz-klorid és 19 ml magnézium-vegyület, amelyet 4- -bróm-anizolból állítottunk elő és koncentrációja 1 mól/liter. Szilikagélen való kromatografálás után (petrol-éter, f.p.: 40-60 °C és etil-acetát 7/3 arányú elegye, 1% trietil-aminnal) 1,078 g kívánt terméket nyerünk 0,625 g megfelelő 5-béta-hidroxi-l l-alfa^4- -metoxi-fenil) izomerrel együtt. B lépés: (Z)-17-béta-hídroxi-17-alfa-(3-hidroxi-l-propenil)-l 1 -béta-(4-metoxi-feniI)-ösztra4,9-dién-3- -on Az 5. példa D lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 1 g előző lépés szerinti termék és 1 g kálium-hidrogén-szulfát. 736 mg nyers terméket nyerünk. C lépés. (17 R) ll-béta-(4-metoxi-fenil)-spiro(öszt r-4,9 - di én -17,2'-(5 H)-f ur án )-3-on Az 5. példa A lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 736 mg előző lépés szerinti vegyület, 20 ml piridin, 2,1 g tozil-klorid és 25 ml koncentrált sósav. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/ /etil-acetát 7/3) 383 mg kívánt terméket nyerünk, amelyet etanolból átkristályosítunk, op.: 185 C. ÍR spektrum (CHQ3): dienon 1,656—1,607, 864, aromás 1,582, 1,509, 975-1,080 cm1. 24. példa (17 R)4’,5’-dihidro-l 1 -béta-/2,3-diliidro-l-metil-(lH)-indol-5-il/-spiro(ösztra-4,9-dién-17,2’-(3H)-furán)-3-on A lépés: 11 -béta-/2,3-dihidro-l -metil-(l H)-indol-5- -il/-5-alfa,17-béta-dihidroxi-17-alfa/3-(tetrahidro-2H-2- -piranil-oxi-propil)-ösztra-9-én-3-on (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja A 12. példa B lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 2,45 g 12. példa A lépése szerinti vegyület, 110 mg réz-klorid és 35 ml magnézium-vegyület, amelyet a 3. példában leírtak szerint 5-bróm-2-metil-indolilból állítunk elő és koncentrációja 0,6 mól/liter. 1,218 g kívánt terméket kapunk. lRpsektrum(CHCl3): 5-OH 3,500, dublett 3,615, 3,593, aromás 1,612-1,496 cm'1. B lépés: 11 -béta-/2,3-dihidro-l -metil-(H)-indol-5- -il)-17-béta-hidroxi-17-alfa-(3-hidroxi-propil)-ösztra-4,9-dién-3-on A 12. példa C lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 3,025 g előző lépés szerint nyert termék, 30 ml etanol és 5 ml 2 n sósav. 1,658 g kívánt terméket nyerünk. ÍR spektrum (CHG3): OH szabad 3,619 ♦ komb., keton konjugált 1,655, aromás 1,611-1,497 cm'1. C lépés: (17 R) 4’,5’-dihidro-ll-béta-/2,3-dihidro-1 -metil-(l H)-indol-5-il/-spiro(ösztra4,9-dién:17,2’-(3H>furán)-3-on A 12. példa D lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 1,658 g B lépés szerint nyert vegyület, 20 ml piridin, 2,1 g tozil-klorid és 20 ml koncentrált sósav. Szilikagélen való kromatografálás után (dklohexán/etil-acetát 7/3) 0,729 g kívánt terméket nyerünk. ÍR spektrum (CHC13) keton konjugált 1,633, aromás + C=C 1,602,1,497 o valószínű. Analízis a C3oH37NOj (443,634) képletű vegyületre: számított. C: 81,22, H: 8,41, N; 3,16%, mért: C:81,0, H:8,6, N:3,l%. 25. példa (17 R)4’,5-dihidro-1 l-béta-/4-/(3-metü-butil)-tio/-fe nil /-s pi ro(ös ztra 4,9 -dién -17,2 '-(3 H)-f urán )-3 -on A lépés: 5-alfa-17-béta-dihidroxi-ll-béta-/4-/(3- -metil-butil)-tio/-fenil/-17-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2- -piranil-oxi)-propil/-ösztr-9-én-3-on (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja A 12. B lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 3,5 g 12. példa A lépése szerint előállított termék, 1,24 g réz-klorid és 22 ml magnézium-vegyület, amelyet a 3. példa szerint 4-/(3-metil)-butil-tio/-bróm-benzolból állítunk elő és koncentrációja 1,05 mól/ /liter. A szilikagélen való kromatografálás után (metilén-klorid/aceton 95/5, 1% trietil-aminnal) 4,08 g kívánt terméket nyerünk. ÍR spektrum (CHC13): OH 3,620- 3,597 ♦ komb., aromás 1,594, 1,552, 1,492 cm'1. B lépés: 17-béta-hidroxi-17-alfa-(3-hidroxi-propil)-1 l-béta-/4-/(3-metil-butil)-tio/-fenil/-osztra4,9-dién-3- •on A 16. példa B lépése szerint járunk el, a kündulási anyag 4.05 g fenti lépés szerint nyert termék, 30 ml metanol és 12 ml 2 n sósav. 3,34 g nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálva (metilén-klorid/etil-acetát 3/7) 2,3 g tiszta termékké alakítunk. ÍR spektrum (CHC13): OH szabad 3,620 + komb., dienon 1,654,1,601, aromás 1,554- 1,492 cm*1. C lépés: (17 R) 4\5’-dihidro-l 1 -béta-/4-/(3-medl-butil)-tio/-fenil/-spiro(ösztra4,9-dién-17,2’-(3H)-furán)-3-on A 2. példában leírtak szerint járunk el, a kiindulási anyag 2,3 g előző lépés szerinti termék, 45 ml piridin és 4,3 g tozil-klorid. A kapott 2,14 g terméket etanolból való átkristályosítással tisztítjuk, op.: 200 °C. ÍR spektrum (CHd3): C=0 1,653, -C=C 1,602, 1,555,1,492, C-O-C 1,078-1,055 cm*1. 26. példa (17 R)4',5 -dihidro-ll-béta-/4-(l-pirrolidinil)-fenil/-spiro-(ösztra4,9-dién-17,2’-(3H)-furán)-3on A lépés 5-alfa-17-béta-dihidroxi-ll-béta-/4-(l-pirrolidinil)-fenil/-17-alfa-[3-/tetrahidro-2H-2-piranil-oxi/-1-propinil/-ösztr-9-én-3-on (1,2-etán-diil) ciklusos 198.50' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
