198509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 17-es helyzetben spiro-gyűrűt tartalmazó szteroidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 riddal extraháljuk, majd mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon 2,2 g kívánt terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálással tisztítunk (n-hexán/etilacetát 3/7). ÍR spektrum (CHO3): OH szabad 3,620 ♦ komb, dienon 1,655, 1,601, aromás 1,590 cm'1 D lépés: (17 R)4,5-dihidro-ll-béta-J4-(l-metil-etil)-fenil/-spiro(ösztra4,9-dién-l 7,2’-(3H)-furán)-3- -on 1,15 g előző lépés szerint nyert terméket 20 ml piridinben feloldunk, hozzáadunk 2,1 g tozil-kloridot és környezeti hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket 50 ml jeges vízzel hígítjuk, hozzáadunk 20 ml koncentrált sósavat, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon 1,686 g nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (metilén-klorid/aceton 95/5), majd etanolból átkristályosítunk. A kapott termék mennyisége 659 mg, op.: 114 °C. ÍR spektrum (CHG3): keton, konjugált 1,654, C=C 1,601,1,510 cm'1. Analízis a C3oH3gC)2 (430,635) képletű vegyületre: számított: C: 83,68, H: 8,89%, mért. C: 83,8, H:9,l%. 13. példa (17 R) ll-béta-/3-(metil-tio)-fenil)-spiro(ösztra-4,9-dién-l 7,2-(5H)-furán)-3-on A lépés: 5-alfa-17-béta-dihidroxi-l 1 -béta-/3-(metil-tio)-fenil/-l 7-alfa-/3-(l -tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-l - -propenil/-ösztr-9-én-3-on (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja A 8. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 2,5 g 8. példa A lépése szerint nyert terméket, 110 mg réz-ldoridot és 18 ml 3. példa szerinti magnézium-vegyületet (kiindulási anyag 3-bróm-tio-anizol, koncentráció 1,17 mól (liter) alkalmazva. A kapott termék mennyisége 3 g. ÍR spektrum (CHG3): OH szabad, kb. 3,600 + ♦ komb. 3,498, (max.) 3,440 (váll), aromás 1,587, 1,586 cm*1. B lépés: (Z) 17-béta-hidroxi-l 7-alfa-(3-hidroxi-l - -propenil)-l 1 -béta-/3-metil-tio)-fenil/ösztra-4,9-dién-3- -on 3 g előző lépés szerint nyert terméket környezeti hőmérsékleten feloldunk 30 ml etanolban, hozzáadunk 5 ml 2 n sósavat és 2 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, metilén-kloriddal extraháljuk, mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (dklohexán/etil-acetát 5/3), mennyisége 1,083 g, op.: 168 °C. ÍR spektrum (CHG3). OH 3,613 ♦ komb. 3,440, dienon 1,656-1,601, aromás 1,587, 1,569, 1,474 cm*1 C lépés: (17 R) 1 l-béta-/3-(metil-tio)-fenil/-spi^o(öszt^a4,9•dién-l 7,2’-(5H)-furán>3-on A 12. példa D lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,050 g előző B lépés szerinti terméket alkalmazva, amikoris 592 mg kívánt terméket nyerünk, op : 150 “C. IR spektrum (CHG3): dienon 1,657,-1,601, aromás 1,587, 1,569, 1,473, -C-O-C- 1,080-1,041 cm"1. Analízis a CJBH32S02 (432,62) képletű vegyületre: számított: C: 77,7, H: 7,46, S: 7,41%, mért: C: 77,6, H 7,4, S:7,l%. 14. példa (17 R) ll-béta-(4-klór-fenil)-spiro(ösztra4,9- -dién-17,2’-(5H)-furán)-3-on A lépés: 1 l-béta-(4-ldór-fenil)-5-a]fa,17-béta-dihidroxi-17-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2- (Z) (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja A 8. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 2,5 g 8. példa A lépése szerinti terméket, 160 ml réz-kloridot és 18 ml magnézium-vegyületet (3. példa szerint előállítva, kiindulási anyag 4- -klór-bróm-benzol, koncentráció 0,87 mól/liter) alkalmazva. A kapott termék mennyisége 3,087 g. ÍR spektrum: OH 3,500 *■ komb. 3,405 felé, aromás 1,600, 1,490 cm'1. B lépés: (Z) ll-béta-(4-klór-fenil)-17-béta-hidroxi-17-alfa-(3-hidroxi-l -propenil)-ösztr4,9-dién-3-on Környezeti hőmérsékleten 3,05 g előző lépés szerint nyert vegyületet 3 órán át 30 ml etanollal és 30 ml vízzel keverünk 3 g kálium-hidrogén-szulfát jelenlétében. A keveréket ezután csökkentett nyomáson betöményítjük, vízzel hígítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumokat szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Dy módon 2.54 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (ciklohexán/etil-acetát 5/5), majd etil-acetátból kristályosítunk, op. 214 °C. ÍR spektrum (CHG3). OH kb. 3,611 + komb., dienon 1,654—1,602, aromás 1,013 cm*1. C lépés: (17 R) 1 l-béta-(4-kló^-fenil)•spi^o(ösztra-4,9-dién-17,2'-(5H)-furán)-3-on A 12. példa D lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,03 g előző lépés szerint nyert terméket, 20 ml piridint, 3 g tozil-kloridot és 25 ml koncentrált sósavat alkalmazva. A kapott termék mennyisége 726 mg, op.: > 260 °C. . ÍR spektrum (CHG3): dienon 1,654—1,602, aromás 1,572, (váll), 1,490, <2 1,081—1,039 cm*1. Analízis a C2 7H29GO2 (420,98) képletű vegyiiletre: számított: C: 77,03, H. 6,94, S: 8,42%, mért: 15. példa (17 R) ll-béta-/4-(l-metil-etoxi)-fenil/-spiro(ösztra-4,9-di én -17,2 ’-(5H)-f urán)-3 -on A lépés. 6-alfa,17-béta-dihidroxi-ll-béta-/4-(l-metil-etoxi)-fenil/-17-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-l-propenil/-ösztr-9-én-3-on (Z) (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja A 8. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 2,5 g 8. példa A lépése szerinti vegyületet, 198.509 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 56 6C 12
