198509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 17-es helyzetben spiro-gyűrűt tartalmazó szteroidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 110 mg réz-kloridot és 35 ml magnézium-vegyületet (3. példa szerint előállítva, 1 -bróm4-(l -metil-epoxi)■benzolból kiindulva) alkalmazva. Ily módon 6,764 g nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (ciklohexán/etil-acetát 7/3, 5% trietil-aminnal). A termék mennyisége 3,173 g. ÍR spektrum (CHC13): 4-OH 3,500, többi OH 3,602-3,458 váll., aromás 1,608, 1,571,1,505 cm'1. B lépés: (Z) 17-béta-hidroxi-l7-alfa-(3-hidroxi-l - -propenil) 11 -béta-/4-(l -metil-etoxi)-fenil/-ösztra4,9- -dién-3-on A 13. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 3,14 g előző A lépés szerinti vegyületet, 20 ml etanolt és 20 ml 2 n sósavat alkalmazva. 1,257 g terméket nyerünk. ÍR spektrum (CHG3). OH 3,612 komb., 0 = 0 3,612, 5 >OC< 1,608, aromás 1.585 (váll), 1,506 cm'1. C lépés: (17 R) 1 l-béta-/4-(l-metil-etoxi)-fenil/-spiro(ösztra-4,9-dién-l 7,2’-(5H)-furán)-3-on A 12. példa D lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,22 f előző lépés szerinti terméket, 20 ml píridint, 2,1 g tozil-kloridot és 25 ml koncentrált sósavat alkalmazva. 849 mg tiszta terméket nyerünk, amelyet etanolból átkristályosítunk, op.: 155 °C. ÍR spektrum (CHG3): dienon 1,656—1,608, aromás 1,506 — 11.086-1.040 cm'1. Analízis a C30H3603 (444,619) képletű vegyületre: számított. C: 81,04, H. 8,16%, mért: C:81,2, H: 8,0%. 16. példa (17 R) 1 l-béta-/4-(l-pirrolidinil)-fenil/-spiro(ösztra-4,9-dién-l 7,2’-(5H>furán>3-on A lépés: 5-alfa,17-béta-dihidroxi-11 -béta-/4-(l -pirrolidinil)-fenil/-17-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-l-propenil/-ösztr-9-én-3-on (Z) (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja A 8. példa B léjrése szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,71 g 8. példa A lépése szerinti vegyületet, 180 mg réz-kloridot és 20 ml 4-(l-pirrolidinil)-fenil-magnézium-bromidot (koncentráció 1 mól/liter) alkalmazva. A reakciókeveréket éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, csökkentett nyomáson betöményítjük és a kapott 4,39 g nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát 7/3). Ily módon 2,3 g kívánt terméket nyerünk. B lépés: (Z) 17-béta-hidroxi-l 7-alfa-(3-hidroxi-l-propenil)-l l-béta-/4-(l-pirrolidinil)-fenil/-ösztr4,9- -dién-3-on 2,3 g előző lépés szerint nyert terméket elkeverünk 25 ml metanollal, hozzáadunk 10 ml 2 n sósavat és 2,5 órán át szobahőmérsékleten, majd 30 percen át 50 °C hőmérsékleten keverjük. A reakdókeveréket ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk, 20 ml 1 n vizes nátrium-hidroxiddal, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon 1,825 g kívánt terméket nyerünk. ÍR spektrum (CHC13): OH 3,612 + komb., dienon 1,054, aromás * 1,614, 1,559, 1,518 , OC. C lépés. (17 R) ll-béta-/l-pirrolidinil)-feni]/'spiro(ösztra4,9-dién-l 7,2’-(5H)-furán)-3-on A 2. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,4 g előző lépés szerint nyert terméket, 30 ml piridint, 3 g tozil-kloridot alkalmazva és a kapott terméket éterrel extrahálva. 1,25 g nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (ciklohexán/etil-acetát 7/3, majd benzol/etil-acetát 85/10) A kapott termék mennyisége 0,9 g. ÍR spektrum (CHG3: dienon 1,654, C=C 1,600, aromás kötés 1,614, 1,519, 1,517, C-O-C, valószínű ciklusos, 1,081,1,040 cm'1. Analízis a C31n37N702 képletű vegyületre: számított: C: 81,72, H: 8,18. N: 3,07%, mért. C: 81,6, H, 8,2, N:3.0%. 17. példa (17 R) 11-béta-(2-tienil)-spiro(estra4,9- -di én -17,2 -(5 H)-f u r án - 3 -on A lépés: 5-alfa, 17-béta-dihidroxi-l7-alfa—/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-l -propenil/-l 1 -béta-(2-tienil) ösztr-9-én-3-on (Z) (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja A 8. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 2.5 g 8. példa A lépése szerinti vegyületet, 110 mg réz-kloridot és 22,2 ml magnézium-vegyületet (3 példa szerint előállítva, kiindulási anyag 2- -bróm-tiofén, koncentráció 1,05 mól/liter) alkalmazva. Ily módon 3,6 g nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (ciklohexán/etilacetát 5/5), a termék mennyisége 2,196 g. IR spektrum (CHG3): OH 3,600 + komb., 3,500, tiofén 1.520, 825 cm'1. B lépés. (Z) 17-béta-hídroxi-17-alfa-(3-hidroxi-l- pro pe n il)-11 -bét a -(2 -tie n il )-ös zt ra 4,9 -dién -3 -on A 13. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 2,1 g előző lépés szerinti terméket, 20 ml etanolt és 2 ml 2 n sósavat alkalmazva. 1,1 g tiszta terméket nyerünk. ÍR spektrum (CHG3): OH 3,600 * komb., dienon 1,658, 1,604, tiofén 1,520 cm'1. C lépés. (17 R) 1 l-béta-(2-tienil)-spiro(ösztra4,9- -dién-17,2'-(5H)-furán)-3-on A 12. példa D lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,03 g előző lépés szerinti vegyületet, 20 ml piridint, 2,1 g tozil-kloridot és 25 ml koncentrált sósavat alkalmazva. 984 mg tiszta terméket nyerünk, amelyet etanolból átkristályosítunk, op.: 187 *CÍR spektrum (CHG3): dienon 1,658, 1,604, a 1,081, 1,041, tiofén 1,520 cm'1. Analízis a C2 5 H2 g S02 képletű vegyületre: számított: C: 76,49, H: 7,19, S: 8,16%, mért: C: 76,4, H: 7,3, S: 8,1%. 18. példa (17 R) 1 l-béta-/4-(etil-tio)-fenil/-spiro(ösztra4,9-dién-l 7,2’-(5H)-furán)-3-on A lépés: 5-alfa,1 7-béta-dihidroxi-l l-béta-/4-(etil-tio)-fenil/-l 7-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-l - -propenil/-ösztr-9-én-3-on (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja 198 509 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
