198509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 17-es helyzetben spiro-gyűrűt tartalmazó szteroidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás a 17-es helyzetben spirogyűrűt tartalmazó új szteroidok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással (1) általános képletű vegyületeket állítjuk elő - a képletben Rí jelentése szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése a következő: halogénatom, di(l —4 szénatomos alkil)-amino-, 1—7 szénatomos alkil-tio-, 1—5 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkanoil-, di(l—4 szénatomos alkil)-NO-, 1—5 szénatomos alkil-, N-pirrolidinil-, di(l —4 szénatomos alkil)-oxazolil-, di(l —4 szénatomos alkil)-amino-(l —4 szénatomos alkoxi)-, 1—4 szénatomos alkil-tio-1 —4 szénatomos alkoxi-, 3—7 szénatomos alkil-S02-, 1-4 szénatomos alkil-amino-1—5 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, (hidroxi-1-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil- vagy karboxil-csoport, továbbá tienil- vagy 1-4 szénatomos alkil-2,3-dihidro-indolil -csoport, Rj jelentése /3-1 —4 szénatomos alkil-csoport, A és B jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R’ és R” jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy (b) általános képletű csoport, ahol Rg jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, vagy (d) és (el általános képletű csoportok, A és B és C jelentése (c) általános képletű csoport, és a 17-es szénatomhoz kapcsolódó spirogyűrű 0-atomja ^-helyzetű, és a 3’ és 44 közötti..... vonal adott esetben egy további kötést jelent. Az Rj jelentései közül előnyösek például az 1- 3, 5-6, 9-13, 18, 27-29, 32-33, 36 képletű csoportok. R2 jelentése előnyösen egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos alkil-, így például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport, még előnyösebben metilcsoport, előnyösen béta-helyzetben. Az (1) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében a 17- -helyzetű spiro-éter-csoport oxigénatomja béta-helyzetben van és az A és B gyűrűk az (a) szerkezetnek felelnek meg — amely képletben R’ és R” jelentése hidrogénatom. Előnyösek továbbá azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rí jelentése fenilcsoport, amely -NR3 R* csoporttal van szubsztituálva, amelyben R3 és R* jelentése 1-4 szénatomos primer, szekunder vagy tercier alkilcsoport vagy R3 és R4 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal valamely fenti heterodldusos csoportot alkotnak, vagy Rt jelentése metil-tio- vagy etil-tio-csoporttal szubsztituált fenilcsoport. R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző és lehet metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy terc-butil-csoport, vagy a hozzájuk kapcsolódó atommal együtt pédlául pirrolidinil-csoport. Rt jelentései közül előnyösek az (1)—(3), (7) (91 & (12) képletű csoportok, különösen az (1) és (9) képletű csoportok. Előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése alfa- vagy béta-helyzetű metilcsoport, vagy béta-helyzetű etilcsoport. Különösen előnyösek az alábbi vegyületek, valamint ezek sói: (17R) 4’,5’-dihidro-ll-béta-/4-(dimetil-amÍno)-fenil/-spiro(estra-4,9 -di én -17,2 ’(3H>furán)-3 -on, (17 R) 11 -béta-/4-(dimetil-amino)-fenil/-spiro(estra-4,9-dién-17,2’-(5H)-furán)-3-on, (17 R) 1 l-béta/4-(metil-tio)-fenil/-spi^o(estra4,9- -dién-17,2'-(5H)-furánh3-on, (17 R) 4’,5’-dihidro-ll-béta-/4-(metil-tio)-fenil/-spiro(estra-4,9-dién-17,2 ’(5H)-furán)-3-on, (17 R) ll-béta-/4-(l-pirrolidinil)-fenil/-spiro(estra■4,9 -dién-17,2 ’-(5 H)-furán )-3 -on, (17 R) 4’,5’-dihidro-ll-béta-/4-(l-pirrólidinil)-fenil/-spiro(estra-4,9-dién-17,2 ’-(3H)-furán)-3-on, (17 R)4',5'-dihidro l l-béta-/4-(2,3-dihidro)-l -metil-(lH)-indol-5-il/-spiro(estra-4,9-dién-l 7,2’-(3H)-furán)-3-on, (17 R) 11 -béta-/4-(etil-tio)-fenil/-spiro(estra4,9-di én-17,2 ‘-(5 H)-furán)-3-on. A találmány szerinti eljárással az (1) általános kép letű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (a) (1A) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben R, és R2 jelentése a fenti és R’ és R’’ mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy az egyik jelentése hidrogénatom és a másik 1 —4 szénatomos alkilcsoport — ai) egy (11) általános képletű vegyületet — a képletben R! és R2 jelentése a fenti és K jelentése oxo-védőcsoport — ciklizálunk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet dehidratáljuk és az oxocsoportot felszabadítjuk, vagy a2) egy (111) általános képletű vegyületet — a képletben Rí és R2 jelentése a fenti - ciklizálunk, vagy b) (IC) általános képletű vegyületek előállítására egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben Rí és R2 jelentése a fenti — ciklizálunk, majd kívánt esetben i) olyan (1A) általános képletű vegyidéiben, ahol R( N-atomot tartalmaz, azt oxidálással -ri- csoporttá alakítjuk, ii) olyan (1A) általános képletű vegyületeket, ahol R’ és R" hidrogénatom, alkilezéssel olyan (1) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R’ és R” jelentése alkilcsoport, vagy iii) (1B) általános képletű vegyületek előállítására (1A) általános képletű vegyületeket aromatizálunk, majd kívánt esetben a 3-0-adlcsoportot is hidrolizáljuk, IV) (1D) általános képletű vegyületek előállítására (l’A) általános képletű vegyületeket epoxidálunk, vagy V) (1E) általános képletű vegyületek előállítására (EA) - általános képletű vegyületeket NH2-OH-val kezelünk, vagy VI) (1H) általános képletű vegyületek előállítására (1F) általános képletű vegyületeket savval kezelünk, VII) (1J) általános képletű vegyületek előállítására (1H) általános képletű vegyületeket elszappanosítunk,- és a fenti képletekben Rt és R2 jelentése a fenti —, alk jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és X jelentése feniléncsoport. A (11), (111) vagy (V) általános képletű vegyületek dklizálásánál dklizáló szerként előnyösen tozil-Idoridot alkalmazunk és a reakdót piridin jelenlétében végezzük. Metil-szulfonil-kloridot szintén alkalmazhatunk. A (IV) általános képletű vegyületek dehidratáló 198.509 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
