198507. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-aza-10-dezoxo-10-dihidro-ecritromicin A-származékok fémkomplexeinek, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás félszintetikus, 15-tagú makrolid antibiotikumok, az N-metil-11-aza-l 0-dezoxo-1 O-dihidro-eritromidn A és a 11-aza-l 0-dezoxo-1 O-dihidro-eritromidn A kétértékű fémekkel alkotott új, biológiailag aktív fémkomplexei előállítására. Az eritromicin A 9-es szénatomon lévő oxocsoportjának kémiai átalakításával olyan 15-tagú makro- Udok állíthatók elő, amelyek az aglükongyűrflben nitrogénatomot tartalmaznak, ezek a 1 l-aza-10-dezoxo-1 O-dihidro-eritromidn A (4.328.334. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és az N-metil-1 l-aza-10-dezoxo-l O-dihidro-eritromidn A (892.357. számú belga, illetve 2.094.293. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás). A fenti vegyületek közül az utóbbi Gram-negatív és Gram-pozitív mikroorganizmusok ellen egyaránt hatásos antibakteriális szer, amely az előzetes in vivo vizsgálatok szerint jelentős aktivitással rendelkezik (A-0 101.186. számú európai szabadalmi leírás). Ismeretes, hogy fémek jelenléte, illetve fémkomplexek kialakulása a gyógyszerek, különösen az antibiotikumok stabilitását, eloszlását, bioátalakulását, kiürítését és egyéb tulajdonságait befolyásolja. Ismert az is, hogy az eritromidn A elméletileg feltehetőleg gyenge komplexet képez Co2+-vel, míg Cu2+-, Ca2t-, Mg2 -, Ni +- és Zn2+-ionokkal nem alkot komplexeket [J. Pharm. Pharmac. 10, Suppl. 160T—170T )1985), Sdence N. Y. 136, 316-317 (1962), Pharmazine 5, 577—582 (1950)]. Az N-metil-11 -aza-lO-dezoxo-lO-dihidro-eritromidn A és a 11-aza-lO-dezoxo-lO-dihidro-eritromidn A fémkomplexei a technika állásából nem ismertek. Tapasztalataink szerint a fenti makrolid antibiotikumok kétértékű fémekkel (Cu2+, Zn2\ Coí+, Ni2+ és Ca2+) egyszerű módon és nagy hozammal képeznek 2:1 arányú komplexeket a találmány szerinti eljárással. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy az (la) képletű N-metil-11-aza-l O-dezoxo-10-dihidro-eritromidn A-t [(1) általános képletben R jelentése metilcsoport], vagy az (lb) képletű 11-aza-l0- -dezoxo-1 O-dihidro-eritromidn A-t [(1) általános képletben R jelentése hidrogénatom] vagy ezek sóját kétértékű fémek (Cu2+, Zn , Co2+, Ni , Ca2+) sóival reagáltatjuk, szobahőmérsékleten, 2:1 mólarányt alkalmazva. Ha kiindulási anyagként az (la) vagy (lb) képletű vegyületek sóit használjuk, az (la), illetve (lb) képletű szabad bázist első lépésben megfelelő savval vízoldható sóvá — például hidrogén-kloriddá — alakítjuk. A reakdót vizes oldatban, fémsó hozzáadásával és a pH-érték alkálilúggal 8-11-re állításával lejátszatjuk, majd a terméket szűréssel elválasztjuk [(a) eljárás]. Ha az (la), illetve (lb) képletű kiindulási vegyületeket szabad bázis formájában használjuk, a reakdót alkohol-víz elegyben játszatjuk le, és a terméket a fémsó hozzáadása, a pH-érték alkálilúggal 8-11-re állítása és az alkohol csökkentett nyomáson való elpárologtatása után szűréssel választjuk el 7(b) eljárás/. Az antibiotikus aktivitást tesztorganizmusként Sardna Lutea ATCC 9341 törzset használva határozzuk meg. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal kívánjuk közelebbről ismertetni. 1. példa [(a) eljárás] 0,749 g N-metil-1 l-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromidn A-t mérünk egy 100 ml-es főzőpohárba, és 50 ml 1 n sósavoldatban keverés közben oldjuk (pH-érték közelítőleg 6), így 0,02 mól/1 koncentrádójú oldatot kapunk. Ezután hozzáadunk 0,086 g CuCl* . . 2H20-t (a Cu2+-ionra vonatkoztatva az oldat koncentrádója 0,01 mól/1), és keverés közben részletekben 0,1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, amellyel a pH-értéket 8,5-re állítjuk. A reakdóelegyet 2 órán keresztül keverjük, miközben a pH-t állandó értéken tartjuk, majd az ibolyaszínű csapadékot leszívatjuk, háromszor 10 ml vízzel mossuk és szárítjuk. 0,64 g kívánt terméket kapunk, a hozam 81,8%. Cu-analízis eredmények [polarográfiás eljárás, 0,1 n HC1, Ei/2= —0,25 V SCE-vel (telített kalomelelektróddal)]: számított: 4,07% talált. 4,1 % Aktivitás Sardna,lutea ATCC 9341 834 E/mg Olvadáspont: 188—192 UV-spektrum Xmax EtOH = 292,485 nm. 2. példa [(b) eljárás] 50 ml 0,02 mól/1 koncentrádójú, 60%-os metanollal készült N-metil-11-aza-lO-dezoxo-lO-dihidro-eritromidn A-oldatban 0,086 g CuCl2 . 2H20-t oldunk (az oldat 0,01 mól/1 koncentrádójú aCu2+-re vonatkoztatva). A pH-értéket 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal 8,5-re állítjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakdóelegyet csökkentett nyomáson közelítőleg fele térfogatra koncentráljuk, az ibolyaszínű csapadékot leszívatjuk, háromszor 10 ml vízzel mossuk és szárítjuk. 0,62 g kívánt terméket kapunk, a hozam 79,3%. A termék analízis-eredménye azonos az 1. példa termékével. 3. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy CuCl2 helyett 0,068 g Znd2-t használunk és a pH-értéket 8,6-ra állítjuk be. 0,61 g kívánt terméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában, a hozam 77,9%. Zn-analízis eredmények (atomabszorpdós spektrálfotometriás eljárással): számított: 4,18% talált: 4,5 % Aktivitás Sardna lutea ATCC 9341: 852 E/mg Olvadáspont: 120-123 °C [oc]|50= -41,68° (1%, Me OH) . 4. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az el - téréssel, hogy CuCl2 helyett 0,118 CoQ2 . 6H20-t használunk, és a pH-értéket 8,6-ra állítjuk be. 0,63 g kívánt terméket kapunk, halványzöld, szilárd anyag formájában, a hozam 80.7%, olvadáspontja 128-131 °C. Co-analízis eredmények (polarográfiás eljárással, 198.507 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
