198505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorgátló hatású antraciklin-glikozidok előállítására
1 2 1. példa Metil-2,6-didezoxi-3-C-(nitro-metil)-o:-L-ribohexopiranoád (2) 1,60 g (10 mmól) metil-2,6-didezoxi-a-L-eritro-hexopiranozid-3-ulóz (1) 70 ml száraz nitrometánnal készült oldatához keverés közben 20 ml (20 mmól) 1 mólos, metanolos nátrium-metoxid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd Dowex 50WX8 (Hj gyantán ionmentesítjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot éterből frakcionáltan kristályosítjuk, így 1,66 g (75%) metil-2,6-didezoxi-3-C-(nitro-metil)-a-L-ribo-hexopiranozidot (2) kapunk. Op : 115 °C. [«]?-?= 104,25 (c= 1, CH2C12). PMR-spektrum (700 MHz, C1IC13): 1,35 (d, J=6,2 Hz, 3H, CHj-5). 2.01 (dd. J=3,7, 15,0Hz, 1H, H-2ax), 2,24 (bd, J=11,7Hz, 1H, OH4). 2,32 (dd. J=1,1, 15,0 Hz, 1H, H-2e), 3.06 (dd, J=9,3, 11,7Hz, 1H, H4), 3,38 (s, 3H, OCH3). 3,70 (qd, J=6,2, 9,2Hz, 1H, H-5), 4,26 (d, J=1 ,5Hz, 1H, OH-3), 4,34 (dd, J=1,5 11,1 Hz, 1H, CH(H)-N02), 4,74 (d, JHl.lHz, 1H, CH(H)-N02). 4,84 (dd, J=1,1,3,7Hz, 1H. H-l)S. 13C-NMR (50 MHz, CDG3): 17,8 (CH3-5), 36,7 (C-2), 55,3 (OCH3), 65.1 (C-5. 71,5 (C-3), 73,5 (C-3), 80,8 (CH2N02), 97,7 (C-l). 2. példa Metil-3-(nitro-metil)-2,3.5-tridezoxi-hex-2-enopiranozid (4) 1,1 g (5 mmól) (2) vegyülcthez 70 ml ecetsavanhidridet és 0,7 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk és szobahőmérsékleten hagyjuk állni egy éjszakán át. Ezután a reakcióelegyet jegesvízbe öntjük és keverés közben nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. Semlegesítés után hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Így 1,030 g (84%) 3 vegyületet kapunk fehér szirup formájában, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel. 0,98 g (4 mmól) 3 vegyületet 70 ml 0,1 mólos metanolos nátrium-metoxidban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten tartjuk. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiásan követjük kovasavgélen, metilén-klorid és metanol 10:1 térfogatarányű elegyét használva futtatószerként. Amikor a reakció teljes, az elegyet metanolban oldott ecetsavval semlegesítjük és bepároljuk. A maradékként kapott szirupot metilén-klorid és metanol 19:1 elegyével gyorsan kromatografálva tisztítjuk, így 0,675 g (83%)4-et kapunk szirup formájában. PMR-spektrum (200 MHz, CHC13), 5: 1,33 (d, J=6,2Hz, 3H, CH3-5), 2,38 (bd, J=7,0Hz, 1H, OH4), 3,42 (s, 3H, OCH3), 3,76 (dq, J=9,l, 6,2Hz, 1H, H-5), 3,99 (ddd, J=9,l, 7,0, 2,0Hz, 1H, H4), 4,86, 5,30 (két d, J=13,3Hz, 2H, CH2N02), 4,84 (d, J= =3,0Hz, 1H, H-10, 5,90 (dd, J=3,0,2,0Hz, 1H, H-2). 3. példa Metil-2,3,6-tridezoxi-3-(trifluor-acetamido-metil)-a-L-ribo hexopiranozid (5) és metil-2,3,6-tridezoxi-3-(trifluor-acetamido-rnetil)-o-L-arabino-hexopiranozid (6) 0,61 g (3 mmól) 4 vegyületet 50 ml vízben 0,6 g semleges Raney nikkel jelenlétében hidrogénezünk 10,13 bar, 10 atmoszféra nyomáson. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, az oldat pH- ját vizes hidrogén-kloriddal 6-ra állítjuk és az elegyet bepároljuk. A maradékról néhány alkalommal toluolt desztillálunk le, így színtelen szirupot kapunk, amelyet 20 ml metilén-kloridban szuszpendálunk és 4 ml triíluor-ecetsavanhidriddel kezelünk 0 °C-on. 2 óra eltelte után a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd 20 ml metanollal elegyítjük. Szobahőmérsékleten való állás után a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradék diklór-metán és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével készült vékonyrétegkromatogramja két, 0,45 és 0,40 Rf-értékű termék jelenlétét mutatja. A fenti maradékot metilén-klorid és metanol 97:3 térfogatarányú elegyével, mint eluálószerrel gyors kromatografálássa! tisztítjuk. Így 0,55 g (67%) 5-öt kapunk. PMR-spektrum, 5: 1,24 (d, 3H, CH3-5), 1,71 (ddd, J=2,7, 5,0. 14,5Hz, IH, H-2ax). 1,87 (ddd, J=4,l, 5,5, 14,5Hz, 1H, H-2e), 2,21 (m, 1H, H-3), 3,32 (s, 3H, 0C113), 3,53 (dd, J=4,7, 8,1Hz, IH, H4), 3,60 (m, 2H, CH2NH), 3,80 (qd, J=6,4, 8,1 Hz, 1H, H-5),4,61 (dd, J=2,7,4,lflz, 1H. H-l). FD-MS 271 (M* ) és 0,185 g (23%) 6-ot különítünk el. PMR-spektrum, 5: 1,26 (d, J=6,3, 3H, CH3-5), 1,50 (ddd, J=3,6, 13,5, 13,5Hz, 1H, H-2ax), 1,80 (ddd, 1=1,3, 4,1, 13,5Hz, 1H, H-2e), 2,0-2,2 (m, 1H. H-3), 2,29 (d, J=5,lllz, 1H, 0H4), 3,0-3,1 (m, 1H, CH(H)-NH), 3,06 (ddd, J=5,l, 9,3, 9,6Hz, 1H, H4), 3,34 (s, 3H, OCH3), 3.64 (dq, J=6,3, 9,3 Hz, 1H, H-5), 3.76 (ddd, J=3,8, 8.0, 14,0Hz, 1H, CH(H)-NH), 4,67 (dd, J=1,3, 3,6Hz, 1H, H-l). FD-MS 271 (M ). 4. példa Metil-4-(terc-butil-dimetil-szilil)-3- -(hidroxi-metil)-2,3,6-tridezoxi-a-L-ribo-hexopiranozid (9) 3,16 g metil-2,3,6-tridezoxi-3-C-metilén-a-L-erithrohexopiranozidot (7) 30 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk és 3,65 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot és 3,27 g imidazolt adunk hozzá. Az elegyet 10 órán át 35 °C-on tartjuk, majd jeges vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Így 4,85 g (89%) 8-at kapunk szirup formájában. 4,5 g (16,5 mmól) 8-at 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban .nitrogén atmoszférában 27 ml, 1 mólos, vízmentes tetrahidrofurános borán-tetrahidrofurán komplexszel kezelünk 0 °C-on. Az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, 198.505 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
