198505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorgátló hatású antraciklin-glikozidok előállítására
1 2 A találmány új antradkünek, valamint az ezeket tartalínazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Az. eljárás közbenső termékei új, védett aminocukrok. A találmány tárgya közelebbről eljárás az új, (1) általános képletű antradklin-glikozidok és gyógyászatiig elfogadható savaddídós sóik előállítására. Az (1) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, R2 és R3 egyike hidrogénatom, másika amino-metil-csoport. Az (1) általános képletű vegyületek körét az (IA) képletű vegyületek, ahol R'= R2 = H, R3= -CH2NH2, az (1B) képletű vegyületek, ahol R* = -OH, R2= H, R3 = -CH2NH2, az (IC) képletű vegyületek, ahol R‘ = R3= H, R2 = * -CH2NH2 és az (1D) képletű vegyületek, ahol R1 = = -OH, R3 = H, R2 = -CH2NH2 jelentik. Az (1A és (IC) képletű glikozidokat úgy állítjuk elő, hogy a daunomidnont, a tumorellenes hatású antradklin, a daunorubicin ismert aglikonját a 2,3,6- -tridezoxi-3-(amino-metil)-L-ribohexopiranóz (IIA) és 2,3,6-tridezoxi-3-(amino-metil)-L-arabinohexopiranóz (11B) új aminocukrok reakdóképes, védett származékával a 4.098,798. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon kapcsoljuk. Az analóg (1B) és (ID) képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az (1A) és (IC) képletű glikozidokat brómozzuk, majd a 14-bróm-származékokat hidrolizáljuk, előnyösen a 4.112.076. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon. A találmány szerint az (I) általános képletű antradklin-glikozidokat vagy gyógyászatiig elfogadható savaddídós sóikat a következőképpen állítjuk elő; i) a daunomidnont 2,3,6-tridezoxi-3-(amino-metil)-L-ribohexopiranóz vagy -L-arabinohexopiranóz reakdóképes származékával reagáltatjuk, amelyekben az amino- és 4-hidroxi-csoportok védettek, és az így keletkezett termékből a védőcsoportokat eltávolítjuk, így R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű antradklin-glikozidot kapunk, ii) kívánt esetben a fenti (1) általános képletű glikozidot gyógyászatiig elfogadható savaddídós sójává alakítjuk, iü) kívánt esetben a fenti (I) általános képletű glikozidot vagy gyógyászatiig elfogadható sóját brómozzuk és az így képződött 14-bróm-származékot hidrolizáljuk, így R1 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű glikozidot kapunk, és iv) kívánt esetben a fenti, R1 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet gyógyászatiig elfogadható savaddídós sójává alakítjuk. A találmány szerinti antradklin-glikozidok és sóik előállítását a következőkben részletesebben, különösen az 5 és 6 első intermedierek vonatkozásában ismertetjük. Az 5 és 6 előállítására két szintézismódszert dol!(Óztunk ki. Az első eljárást az 1. reakdóvázlat személteti, amely azon alapul, hogy az 1 ismert 3 keto-cukorhoz nitro-metánt adunk, így a 2 nitroszármazék keletkezik, ebből a feltüntetett reakdósorral az 5 és 6 keverékét kapjuk, amelyben az L-ribo konfigurádójú cukor (5:6= 3:1) van túlsúlyban. Közelebbről nézve, a nitro-metán hatására nátrium-metoxid jelenlétében a megfelelő 2 nitro-alkohol keletkezik, a kristályosítás után számítva 85%-os hozammal. A 2-ből könnyen kapható 3 nitro-én bázikus körülmények között a kettőskötés átrendeződésével a telítetlen 4 nitro-cukorrá alakul. Ha ezt a vegyületet Raney-nikkel jelenlétében redukáljuk, az 5 és 6 amino-cukrok keveréke keletkezik, amelyeket N-(trifluor-acetil)-származékuk formájában kromatogárfiásan különíthetjük el. Egy másik, a ÍJ. reakdóvázlaton látható módon az 5 és 6 közbenső termékeket sztereoszelektíven kaphatjuk. Ennek az eljárásnak a kulcs intermedietje az ismert exodklusos olefin 7 [R. M. Guiliano, Carbohydr. Rés., 131. (1984) 341-345], amely az 1-ből könnyen előállítható. A 7-ből hidroborálással a megfelelő 9 alkohol szelektíven képződik. Ebből a közbenső termékből az 5-öt úgy kaphatjuk meg, hogy először a megfelelő azidot állítjuk elő, hidrolízissel eltávolítjuk az O-védőcsoportot, redukálunk és végül az új aminocukrot aminocsoportján trifluor-acetilezzük. A másik lehetőség szerint a 9-t 12-vé oxidáljuk,, ebből alkalikus kezelés hatására a 13 közbenső termék keletkezik, amely arabino konfigurádójú. A 13-t a 14 alkohollá redukáljuk, majd a 9 —^5 átalakításnál ismertetett reakdósort követve az alkoholt a 6 N-védett aminocukorrá alakítjuk, amelynek L-arabino a konfigurációja. Az (1A) és (IC) képletű daunorubidn analógokat úgy állítjuk elő, hogy a daunomidnont az 5-ből és 6-ból trifluor-ecetsavanhidrides, majd hidrogén-kloridos kezeléssel előállított l-klór-N,0-trifluor-acetil-származékokkal, (Illa) vagy (111b) képletű vegyülettel reagáltatjuk. A kapott glikozidról az N-trifluor-acetil védőcsoportot enyhén alkalikus körülmények között hidrolízissel eltávolítjuk, és így az új (1A) vagy (IC) képletű antradklinné alakítjuk. Ezt az antradklint, kívánt esetben hidrokloridja formájában különíthetjük el. Ezt az átalakítást általában úgy végezzük el, hogy a glikozidot hidrogén-klorid metanolos oldatával kezeljük, és a glikozid hidrogén-kloridját izoláljuk. Az (1B) és (1D) képletű doxorubidn analógok előállításakor úgy járunk el, hogy az (1A) vagy (IC) általános képletű vegyületeket példáid metilén-dikloridban brómozzuk, így 14-bróm-származékot kapunk, amelyet általában vizes nátrium-formiáttal hidrolizálunk, és így az új (1B) vagy (1D) képletű glikozid keletkezik. Ezeket az új glikozidokat is elkülöníthetjük hidro-klorid formájában. Általában a glikozid metanolos hidrogén-kloriddal való kezelésével kapjuk a hidro-kloridot, amelyet azután izolálunk. Az (IA)— (1D) képletű antradklin-glikozid vagy gyógyászatiig elfogadható sója gyógyászatiig elfogadható hígító- vagy hordozóanyaggal együtt tartalmazó gyógyászati készítménnyé alakítható. A szokásos hordozókat használhatjuk, és a készítményt a szokásos módon formulázhatjuk. A találmány szerinti vegyületek az ember- és állatgyógyászatban használhatók. A találmány szerinti vegyületek különösen hasznos tumorgátló szerek, ha a betegnek gyógyászati szempontból hatásos mennyiségüket adjuk be. A következő példái a találmányt mutatják be. 198 505 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
