198503. lajstromszámú szabadalom • Eljárás trifenil-foszfóniumsók előállítására
1 2 Találmányunk tárgyát új prosztaglandin intermedierek előállítási eljárása képezi. Közelebbről a találmány tárgya eljárás a (11) általános képletű vegyiiletek — ahol R jelentése 3—6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, R1 jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport — előállítására egy (111) általános képletű vegy ület - ahol a helyettesítők jelentése a fenti —, és trifenil-foszfin reagáltatásával. ismeretes, hogy több PGE-származék jelentős gyomorsav-kiválasztást gátló és .citoprotektív hatást mutat. Ilyenek többek között a misoprostol (Vili. képlet) és a rioprostil (IX. képlet) [Drugs of the Future 2 (12) p 817 (1977), ibid 10 (3) p 207 (1985)]. A fenti vegyiiletek előállítása az irodalomból [Tetrahedron Lett. No 48 p 4217 (1975), 4.132.738. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás] ismert módon az „A” reakdóséma szerint történik a (XI) képletű ciklopent-1-én-alkánsavészter, illetve a (XII) képletű tetrahidropiranil (THP)-csoporttal védett ciklopent-1-én-alkanol és a (XIII) képletű vinil-kuprát reagens között lezajló konjugált addíciós reakcióval. A (XIII) általános képletű vinil-kuprát reagens előállítási eljárása ismeretes az irodalomból [J. Med. Chetn. 20 (9) p 1152 (1977). 827.127. sz. belga és a 4.087.447. sz. USA-beli szabadalmi leírás], melyet a ,,B” reakciósémában mutatunk be. A „B” reakdóséma szerint a 4. képletű trimetil-szilil-védőcsoporttal ellátott 4-metil-l-oktin-4(RS)-olt — amely 2-hexanonból propargilmagnéziumbromiddal végzett grignard - reakdót követő trimetilszálilezéssel nyerhető — sztereoszelektív hidroborálási, hidroaluminálási vagy hidrosztannálási reakdókkal a megfelelő transz-vinil-borán-, -alán- vagy sztannán vegyiiletekké (5., 6., 7.) alakítják, melyekből elemi jóddal a megfelelő transz-jód-alként (8.) nyerik. A nyert jód-alkénből (8.) vagy a vinilsztalán (7.)vegyületből a megfelelő transz-vinil-lítium vegyületet (9.) n-butillítiummal végrehajtott transzmetallálási reakdókkal nyerik. A 9. vinillítiumvegyület tetrahidrofurános oldatából hexametü-foszforossav-triamiddal (HMP) szolvált réz(l)-pentin éteres oldatával nyerhető a (Xlll) képletű vinilkuprát reagens. E reakdók kivitelezése - bonyolultságukon túlmenően — igen nagy predzitást, különleges körülményeket, valamint a reagensek és oldószerek extrém tisztaságát és abszolút vízmentességét igényli. A (Vili) és (IX) képletű valamint a (XIV) képletű vegyidet újabb szintézise a következő módon valósítható meg [Tetrahedron Lett. 23 (10) p 1067 (1982)]: A (XV), (XVI) képletű vegyületeket az (la) képletű foszforánnal reagáltatva transz szelektív Wittig-reakdóban építik ki az co-láncot a szerzők. Az (la) képletű foszforán a „C” reakdóséma szerint állítható elő, ahol a reakdósor összes közbenső terméke izolálhatatlan reaktív anyag, ami kizárja a tisztítás bármilyen módját. Amint látható, az ismert megoldások jelentős hátrányokkal rendelkeznek az üzemi megvalósíthatóság szempontjából. E hátrányok kiküszöbölése érdekében új módszert kerestünk az (la) képletű, illetve az (1) általános képletű vegyületek előállítására jól tisztítható intermediereken keresztül. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a (Vll) általános képletű oxovegyületeket - ahol R jelentése 3-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport —, valamely brómecetsav-1—4 szénatomos alkilészterrel és dnk-fémsawal reagáltatjuk (Reformatszkij-szintézis), majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet — ahol R és R* jelentése a fent megadott — fémhidriddel reagáltatjuk és a kapott (V) általános képletű - ahol R és R1 jelentése a fenti - vegyületet trifenil-foszfinnal és széntetrabromiddal reagáltatjuk és a kapott (IV) általános képletű — ahol R és R1 jelentése a fenti — vegyületet fém-jodiddal reagáltatjuk, a kapott (III) általános képletű - ahol R és R1 jelentése a fenti — trifenil-foszfinnal reagáltatva a (113 általános képletű új foszfóniumsókat kapjuk, melyek 2 mólekvivalens lítiumalkil- vagy lítium aíkil-amíd típusú vegyüiettel egy lépésben az (I) általán« képletű intermedierekké alakíthatók. A (Vll) általános képletű vegyületeket tetrahidrofuránban vagy más a Reformatszkij-szintézisben használatos oldószerben reagáltatjuk dnk-fémmel és brómecetsav-etilészterrel, vagy egyéb 1-4 szénatomos alkilészterrel. A (VI) általános képletű vegyületeket komplex fémhidriddel, előnyösen lítium-alumíniumhídriddei (LAH) redukáljuk tetrahidrofuránban vagy egyéb fémhidrides reakdókra alkalmas oldószerben. Az (V) általános képletű vegyületek primer hidroxil-csoportját széntetrabromid-trifenil-foszfin rendszerben acetonítríl oldószerben cseréljük bróm-atomra, a (IV) általános képletű vegyületek bróm atomját pedig acetonos közegben alkálifém-jodiddal előnyösen nátrium-jodiddal cseréljük jódatomra. Így a (111) általános képletű vegyületeket kapjuk. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a (III) általános képletű vegyületeket 10—15 mólekvivalens trifenil-foszfin jelenlétében acetonitrilben refluxálva alakítjuk a (II) általános képletű foszfónium-sókká. A fentiek szerint előállított (VI), (V), (IV) , (111) és (11) általános képletű vegyületek stabilak, izolálhatóak és tisztításuk így jól megoldható. A (III—(VI) általános képletű vegyületek desztillációval vagy kromatográfiás módszerekkel, míg a (11) általános képletű vegyületek kromatográfiával vagy — ami különösen előnyös — átkristályosítással tisztíthatok. Az előállított (11)—(V) általános képletű vegyületek újak. A fenti reakdóút további előnye az, hogy az (V) általános képletű vegyületek rendkívül szelektíven brómozhatók - csaknem kvantitatívan - terder-hidroxil-csoport változatlanul marad. Amint korábban .említettük, a (II) általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyiiletekké 2 mólekvivalens lítium alkil- vagy lítium alkil-amid típusú vegyüiettel alakíthatók. Az ekkor melléktermékként keletkező lítium-jodid a következő lépés, például a (XV) képletű vagy (XVI) vagy (XVII) képletű vegyületek és az (1) általános képletű vegyületek között megvalósított Wittig-reakdó transz-szelektivitását jelentősen növeli [Tetrahedron Lett. 26 (3) p 311 (1985), J. Am. Chem. Soc. 103, p 2823 (1981) Liebigs Ann. Chem. B^nd 708 S. 1 (1967)]. Találmányunk további részleteit a következő kiviteli példákon mutatjuk be anélkül, hogy oltalmi igényünket ezekre korlátoznánk. 198.503 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
