198502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-(szubsztituált foszfinil)-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 keresztül, és acetonitril és víz 20:81 térfogatarányú elegyével eluálunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, így 570 mg narancsszínű anyagot kapunk. Ezt 4 ml vízben oldjuk, az oldat pH-ja 6,80, és 2,5x40 cm-es CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopról az anyagot vízzel, majd acetonitril és víz grádiens elefyével eluáljuk. A kívánt anyagot acetonitril és víz 0:20 térfogatarányú elegyével oldjuk le. A megfelelő frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, így 109 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. K) [2S-[2a,3(3(Z)]]-2-[[[2-(2-Amino4-tiazolil}-2-[l\[2-[(1,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2~piridinil)-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav 109 mg (kb. 0,138 mmól) [2S-[2a,30(Z)]]-2-[[[l-(2-amino4-tiazolil)-2-[l -[12-[(1,4-dihidro-5hidroxi-4-oxo-2-piridinil)-2-oxo-etoxi)-hidroxi-foszfonil)-2- -metil4-oxo-3-azetidínil]-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter-káIium-*ó 3 ml, 0,3 ml anizolt tartalmazó száraz diklór-metánnal készült és 5 °C-ra hűtött kevert szuszpenziójához csempénként 4 ml trifluor-ecetsavat adunk. 45 perces, 5 X-on való keverés után 2 ml toluolt adunk hozzá, és az elegyet sűrű olajjá pároljuk be. Az olajat két alkalommal hexánnal mossuk, majd éterrel eldörzsöljük, és ennek hatására megszilárdul. A szilárd anyagot éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, így 100 mg nyersterméket kapunk. Ezt 2 ml vízben feloldjuk és a 2,70 pH-jú oldatot 1,5x26 cm-es, CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon kromatografáljuk. Az eluációt vízzel kezdjük, majd acetonitril és víz gradiens elegyével folytatjuk. A kívánt anyagot acetonitril és víz 5:95 térfogatarányú elegyével eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, így 53 mg cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Vízben a cím szerinti vegyület keton és keton-hidrát kb. 1:2 arányú elegye formájában van jelen. Olvadáspontja 200 °C-tól bomlik. 2. példa [2S-[2a,30(Z)]]-2-[[[l-(2-Amino4-tiazolil)-2- -[[1 -[[(1,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil)-metoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3- -azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2- -metil-propánsav A) 2-(Hidroxi-metil)-5-benziloxl-l-benzil4(lH)-piridinon 10,5 g (45,3 mmól)2-(hidroxi-metil)-5-(benziloxi)- 4H-pirán4-on 40 ml benzd-aminnal és 60 ml vízzel készült oldatát 4 órán át forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot összegyűjtjük és vízzel alaposan mossuk, így 9,17 g (28,6 mmól) 2-(hidroxi-metil)-5-(benziloxi)-l-benzil-4(lH)-piridinont kapunk szárítás után, amely 146-147 °C-on olvad. A felülúszót vízzel 450 ml-re hígítjuk, és egy órás szobahőmérsékleten való állás után Ismét csapadék válik ki, amelyet elkülönítünk és szárítunk, így további 2,47 g (7,69 mmól) 2-(hidroxi-metil)-5-(benziloxi)-l-benzil4(l H)-piri dinont kapunk. B) 2-[(Metil-szulfonil)-oxi]-5-benziloxí-l-benzU4-(lH)-piridinon 4,66 g (14,5 mmól)2-(hídroxi-metil)-5-(benziloxi)-l-benzil4(lH)-piridinon 43 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 0 °C-on 3,0 ml trie til -amint, majd 1,24 ml metánszulfonil-kloridot adunk. Egy félóra eltelte után további 1,5 ml trietil-amint és 0,62 ml metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakcdóelegyet egy félórán át 0 °C-on tartjuk, majd 75 ml vízbe öntjük, és a metilén-kloridot vákuumban eltávolítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, néhányszor hideg etil-aoetáttal mossuk, így 4,86 g cím szerinti vegyületet kapunk halvány rózsaszínű szilárd anyag formájában, amely 115-117 °C- on olvad. C) (2S/Z/>[1-[[[1,4-Dihidro4-oxo-5-(fenil-metoxi)-l-{fenil-metü)-2-piridinil]-metoxi]-hidtoxi-foszfinil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil j-karbaminsav-1,1 -dimetil-etil-észter-monokálium-só 2,95 g (5.5 mmól) (3S/Z/)2-oxo-3-[[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-l-azetidinil)-foszfonsav-metil-észter-tetrabutil-ammónium só, 2,60 g (6,5 mmól) 2-[(metil-szulfonil Voxi]-5-benziloxi-l-benzil4(l H)-piridinon és 1,77 g (5,5 mmól) tetrabutil-ammónium-bromid 44 ml 1,1,1-triklór-etánnal készült oldatát 30 percig forraljuk, miközben kb. 15 ml oldószert lepárolunk. 15 ml triklór-etánt öntünk az elegybe és 4,5 órán át forraljuk. Az illékony anyagokat azután eltávolítjuk, és a maradékot K* formában levő Dowex 50X2 gyantából készült oszlopon, 20" tf% vizet tartalmazó acetonitrillel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, további K formában levő Dowex 50X2 gyantával elkeverjük és végül szűrjük. Fagyasztva szárítás után a maradékot CHP20P fordított fázisú gyantán kromatografálva tisztítjuk, így 2,33 g cím szerinti vegyületet kapunk. D) (2S/Z/H1 K(1,4-Dihidro-5-hidroxi4-oxo-2- -piridínil)-metoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-terc-butilészter-monokálium-só 932 mg (1,5 mmól) (2S/Z/>[l-[[[l,4-dihidro4- -oxo-5benziloxi-l-benzil-2-piridini]]-metoxi]-hidroxi-foszfonil)-2-metil4-oxo4-azetidinil]-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium sót 15 ml dimetíl-formamidban, 285 mg (1,5 mmól) p-toluolszulfonsav és 466 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk. 30 perc eltelte után 15 ml vizet adunk az elegyhez, és a katalizátort kiszűrjük. Az illékony komponenseket a szűrletből eltávolítjuk, a maradékot vízben oldjuk és az elegy pH-ját vizes kálium-hidrogén-karbonáttal 5,0-ra állítjuk, majd az oldatot CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként vizet, majd 5%-os aceton-víz elegyet használunk, és liofilizálás után 494 mg cím szerinti vegyületet kapunk. E) t2S-[2a,3/3(Z)]]-2-[[[l <2-Amino4-tiazolil>2- -[[1 *-[[(1,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-pmdinil)-metoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter-kálium-só 265 mg (0,6 mmól) (2S-transz)-[l-[[(l,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil)-metoxií-hidroxi-foszfonil]-l-metil4-oxo-3-azetidinU]-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-sót 1,6 ml, diklór-metán és 0,46 ml anizol elegyében szuszpendálunk és 0 °C-ra hűtünk. A szuszpenzióhoz 2,0 ml trifluor-ecetsavat adunk, és egy órán át keverjük. 1 ml toluol hozzá198.502 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
