198502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-(szubsztituált foszfinil)-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
i 1 adása után az illékony komponenseket külső hűtés nélkül vákuumban eltávolítjuk. A maradékot hexánnal, majd száraz éterrel eldörzsöljük, így evakuálás után a védőcsoportot nem tartalmazó azetidinont kapjuk por alakjában. 338 mg (0,72 mmól) (Z)-2-amino-a-[[2-(difenil-metoxi)-l ,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-imino)4-tiazolil-ecetsav-izopropanol-szolvátból 5 ml dimetil-formamidban, 0 °C-on 110 mg (0,72 mmól! N-hidroxi-benzotriazol-monohidráttal & 148 mg (0,72 mmól) diciklo-hexil -karbodlimiddel N-hidroxi-benzotriazol-észtert készítünk. Ezt 0 °C-on egy órán át keverjük. A védőcsoportmentes azetidinont 1,5 ml vízben oldjuk. Az oldat pH-ját szilárd kálium-hidrogén-karbonáttal 5,0-ra állítjuk. A fenti (Z)-2-amino-a-[[2- -(difenil-metoxi)-l ,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-imino]4- -tiazolil-ecetsav-N-hidroxi-benzotriazol-észtert hozzáadjuk, ekkor jelentős mennyiségű csapadék keletkezik. A reakdóelegyhez további 2 ml di me til for mami - dot adunk, hogy a csapadék nagy része feloldódjon, és az elegy pH-ját vizes kálium-hidrogén-karbonáttal 6,5 és 7,0 között tartjuk. Miután a reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on tartottuk, további (Z)-2-amino-a-[[2-(difenil-metoxi)-l,l-dimetil-2-oxo-etoxi]-imino]4-tiazolil-ecetsav-N-hidroxi-benzotriazol-észtert adunk hozzá. 30 perc múlva az elegyet szüljük és az illékony komponenseket eltávolítjuk. A maradékot vízben oldjuk, és az 5,4 pH- jú oldatot CHP20P fordított fázisú gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként víz és aceton elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és liofilizálás után 232 mg (0.304 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk. F) [2S-[2a,3/3(Z)]]-2-([[l -(2-Amino4-tiazolil)-2- -[[1-[[(1,4-dihidroxi-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil)-metoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil)-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-me til-propán sav 220 mg (0,29 mmól) [2S-(2tt,30(Z)]]2-[[[l-(2- -amino4-tiazolil)-2-[[l-[[(l,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil)-metoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinü)-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2- -metil-propánsav-difenil-metil-észter-kálium«ót 3 ml diklór-metánban és 0,3 ml ánizolban szuszpendálunk, és 0 °C-ra való hűtés után 4,7 ml trifluor-ecetsavat adunk az elegyhez. 30 perc eltelte után 2 ml toluollal hígítjuk és az illékony komponenseket fűtés nélkül eltávolítjuk. A maradékot hexánnal, majd száraz éterrel eldörzsöljük, és vákuumban való szárítás után szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot vízben oldjuk és az oldat pH-ját vizes káli urn-hi drogén - -karbonáttal 2,5-re állítjuk, majd CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon aceton és víz elegyével eluálva kromatografáljuk. Liofilizálás után 45 mg (0,081 mmól) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspontja 225-228 °C (bomlik). 3. példa [2S-[2a,30(Z)]]-2-[[[l -(1 -Amino4-tiazolil)-2-[[ 1 --[[2-[(3,4-dihidroxi-fenil)-amino]-2- -oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-irnino]-oxi ] -2 -me til -propánsav A) 2-KI ór-N-[ 3,4-bisz(benziloxi)-fenil-ace tamid 7,7 g (25 mmól) 3,4-dibenzil-oxi)-anilinhez 50 ml 2 acetonitril és víz 1:1 elegyben 0 °C-on 3,0 ml klór-acetU-kloridot adunk, miközben a pH-t telített vizes kálium-hidrogén-karbonáttal 6,5-en tartjuk. Amikor a pH már 15 percen át állandó, további 3 ml klór-acetil-kloridot adunk kis részletekben az elegyhez, miközben a pH-t 6,5-en tartjuk. Amikor a pH 15 percig állandó marad, az acetonitrilt lepároljuk, és a visszamaradó vizes oldatot szűrjük. A csapadékot vízzel alaposan mossuk, vákuumban szárítjuk, így 8,98 g cím szerinti vegyületet kapunk. B) 2-Jód-N-[3,4-bisz(benziloxi)-fenil]-acetamid 8,98 g (23,5 mmól) 2-klór-N-[3,4-bisz(fenil-metoxi)-fenil]-acetamid és 3,53 g (23,5 mmól) nátrium-jodid 75 ml acetonnal készült oldatát két órán át forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A reakcióelegyet forrón szűrjük, így a nátrium-jodidot eltávolítjuk, és azután a hideg szűrlétből kivált csapadékot szűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk, így 6,71 g (14,2 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk. Hideg acetonból 1,0 g további terméket különítünk el. C) (2S/Z/>[l-[[2-([3,4-Bisz(benziloxi)-fenil]-amino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3- -azctidinil]-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-só 4,32 g (8.0 mmól) (3S/Z/) 2-metil4-oxo-3-[[(l ,1- -dimetil-etoxi)-karbonil] airnnoj-l-azetidinilj-foszfonsav-metil-észter-tetrabutil-ammónium-só és 7,60 g (16 mmól) 2-jód-N-[3,4-bisz(benziloxi)-fenil]-acetamid 80 ml 1.1,1 -triklór-etánnal készült oldatát 6 órán át forraljuk. Miután 25 ml oldószert egy óra alatt környezeti nyomáson és 85 °C fürdőhőmérsékleten lepároltunk, a reakcióelegyet 1,1,1 -triklór-etánnal az eredeti térfogatra kiegészítjük és egy éjszakán át forraljuk. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot K* formában levő Dowex 50X2 gyantából készült oszlopon vízzel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, további K formában levő 50X2 gyantával elkeverjük, szüljük és fagyasztva szárítjuk. A maradékot CHP20P fordított fázisú gyantán aceton és víz elegyével eluálva tisztítjuk, fagyasztva szárítás után 2,97 g (4,48 mmól) cím szerinti terméket kapunk. D) (2S/Z/)-[l-[[2-[(3,4-Dihidroxi-fenil)-amino]-2- -oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbonsav-terc-butil-észter-monokálium-só 2,97 g (4,48 mmól)(2S/Z/)-[ 1 -[[2-[[3,4-bisz-(benziloxi)-fenil]-amino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2- -me til 4-oxo-3-aze tidinil ] -karba minsav-terc-b util-észté r-monokálium-sót 30 ml acetonitril és víz 1:1 térfogatarányú elegyben és 1,5 g, 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk atmoszféra nyomáson, 105 percig. A reakcióelegyet szűrjük, az illékony komponenseket eltávolítjuk. A maradékot vízben oldjuk, és az oldat pH-ját híg sósavval 3-ra állítjuk, majd K+ formában levő Dowex 50X2 gyantából készült oszlopon vízzel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és az illékony komponenseket eltávolítjuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldat pH-ját vizes kálium-hidrogén-karbonáttal 7-re állítjuk és CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként aceton és víz elegyét használjuk. Fagyasztva szárítás után 1,895 g (3,92 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk. 198.502 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
