198502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-(szubsztituált foszfinil)-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 tonitrilmentesíljük vákuumban és liofüizáljuk. A nyersterméket 10 ml vízben oldjuk és 150 ml CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon tisztítjuk Az eluáláshoz aoetonitril és víz gradiens elegyét használjuk. A terméket kb. 40%-os acetonitril/víz eleggyel oldjuk le az oszlopról. A megfelelő frakciókat egyesítjük, az acetonitrilt vákuumban lepároljuk és a vizes oldatot liofilizáljuk. így 190 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában. F) [2S-[2a,3/3(Z)]]-2-[[[l-(2-Amino4-tiazoliI)-2- -[[l-[[2-[[(l ,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil]-karbonil]-amino]-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metiI-4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav 181 mg (0,225 mmól) [2S-[2a,3/3(Z)]]-2-{[[l-(2- -amino4-tiazolil)-2-[[ 1 -[[2-f[(l ,4-dihidro4-hidroxi4- -oxo-2-piridinil]-karbonil]-amino]-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2--metil4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi)-2-nietil-propánsav-difenil-metil-észternátrium-só 4 ml száraz, desztillált diklór-metánnal készült oldatához 1 ml anizolt adunk, és az elegyet Í'ég/metanol elegyben -5 °C-ra hűtjük. Keverés közien és árgon alatt 5 ml trífluor-ecetsavat adunk a fenti elegyhez és két órán át 5 és 0 °C közötti hőmérsékleten keverjük. 15 ml toluol hozzáadása után az oldószereket vákuumban és 20 °C-on eltávolítjuk. A halványsárga olajos maradékot három alkalommal 6-6 ml hexánnal, majd három alkalommal 6-6 ml száraz éterrel eldörzsöljük. A nyersterméket színtelen szilárd anyag formájában kapjuk. A sőt 5 ml vízben oldjuk és az oldat pH-ját 2,5-re állítjuk. A vizes elegyet 75 ml CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon tisztítjuk, eluálószerként acetonitril és víz gradiens elegyét használjuk. A terméket az oszlopról kb. 35%-os acctonitril/víz eleggyel oldjuk le. A megfelelő frakciókat egyesítjük, az acetonitrilt vákuurpban eltávolítjuk, és a vizes maradékot liofilizáljuk. így 122 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában. Olvadáspontja 185—188 °C (bomlik). ■ 9. példa v (2S-[2a,3/5(Z)]]-2-[{[ 1 <2-Amino4-tiazoül)-2- -[[-1 -f [2-[2-[3-(l ,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2- piridinil)-l-oxo-2-propenil]-hidrazino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav A) 1,4-Dihidro4-oxo-2-[(hidroxi)-(metoxi)-metil]-5-benziloxl-piridin 9 a 1,4-dihidro4-oxo-2-(hidroxi-metil)-5-(fenilmetoxi)-piridint és 26 g aktivált mangán-oxidot 100 ml metanolban, szobahőmérsékleten keverünk egy éjszakán át. 10 perces forralás után Hyflo-n szűrjük át az elegyet, és a szüredéket két alkalommal 50—50 ml forró metanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk, így 9,7 g cím szerinti vegyületet kapunk bézsszínű kristályok formájában. B) (E)-3-[l ,4-Dihidro4-oxo-5-benziloxi-2-piridinil]-2-propénsav-etil-észter 0,5 g p-toluolszulfonsav, 6,26 g 1,4-dihídro4-oxo-2-[(hidroxi)-(metoxi)-metil]-5-benziloxi-piridin és 8,35 g (trifenil-foszforanilidén)-ecetsav-etil-észter elegyét 70 °C-on három órán át keverjük. Sötét oldat képződik. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így a cím szerinti vegyületet és trifenil-foszfin-oxidot tartalmazó olajos anyag marad vissza. Ezt 30 ml izopropanolban oldjuk, egy éjszakán át hűtőszekrényben hagyjuk állni. A kivált kristályokat kiszűrjük, éterrel mossuk és izopropanolból átkristályosítjuk, így 5,72 g terméket kapunk. C) (E)-3-[l ,4-Dihidro4-oxo-5-benziloxi-2-piridinil]-2-propénsav 1,5 g (E)-3:[l ,4-dihidro4-oxo-5-(fenil-metoxi)-2- -piridinil]-2-propénsav-etil-észter és 0,28 g kálíum-hidroxid elegyét 30 ml etanolban két órán át 50 °C- on tartjuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot 100 ml vízben oldjuk és szűrjük. A szűrlethez pH 5-ig 2 n sósavat adunk, a cím szerinti vegyidet kristályosán kiválik. A kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk, így 1,14 g terméket kapunk. D) [2S-[2(E),2a,3/3]]-[l -[[2-[2-[3-(l ,4-Dihidro4- oxo-5-benziloxi-2-piridinil]-l-oxo-2-propenil]-hidrr>zino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfinil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-terc-butil-észter-monokáhum-só 393 mg (1,45 mmól) (E)-3-[l ,4-dihidro4-oxo-5- -benziloxi-2-piridinil]-2-propénsavat és 300 mg (1,45 nmól) N-hidroxi-benzotriazolt 2,5 ml dimetil-formamidban szobahőmérsékleten oldunk. Az oldathoz diciklohexil-karbodiimidet adunk és egy órán át keverjük az elegyet, így az (E)-3-[l ,4-(lihidro4-oxo-5- -henziloxi-2-piridinil]-2-propénsav-hidroxi-benzotriazol-észterét kapjuk. Ehhez az oldathoz 507 mg (1,3 mmól) (2S/Z/)-( 1 -[(2-hidrazino-2-oxo-etoxi)-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-2-azetidinilJ-karbaminsav-terv-butil-észtcr-monokálium-sót adunk, és az elegyet 24 órán át keverjük. A szuszpenziót Celiten szűrjük keresztül és a dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 7 ml 10%-os acetonitril/víz elegyben oldjuk, az oldatot, amelynek pH-ja 5, CHP20 fordított fázisú gyantából készült oszlopon kromatognfáljuk, eluálószerként acetonitril és víz gradiens elegyét használjuk. A megfelelő frakciók bepárlása és liofilizálása után 0,440 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. E) [2S-[2a,3/3(Z)]]-2-[[[l -(2-Amino4-tiazolil)-2- -[[ l-[[2-[2-[3-(l ,4-dihidro-5-hidroxi4-2-piridinil)-l-oxo-2-propenil]-hidrazino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén j -i mi no] -oxi ]-2-me til -propánsav-difenil -metil -észter - -kálium-só 423 mg (0,66 mmól) [2S-[2(E),2a,3/31-1-[[2-[2-[3- -(1 4-dihidro4-oxo-5-benziloxi-2-piridinil)-l-oxo-2- -propenil]-hidrazino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfinil]-2- -me ül4-oxo-3-aze ti dinilj-karbaminsav-terc-butil-észter monokálium-sót az 1. példa H) pontja szerint hidrogénezünk, majd szobahőmérsékleten 25 ml trifluor-ecetsavval és 5,2 ml tioanizollal 13 órán át reagál tat unk. Az oldathoz 5 ml toluolt adunk és vákuumban bepároljuk. A világosbarna maradékot két alkalommal 20-20 ml hexánnal, majd három alkalommal 20-20 ml éterrel eldörzsöljük, így világosbarna szilárd anyagot kapunk, amelyet vákuumban két órán át szárítunk. 308 mg (0,7 mmól) (Z)-2-amino-a-[[2-(difenil-metoxi)-l ,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-imino]4-tiazolil-ecetsavat és 95 mg (0,7 mmól)hidroxi-benzotriazolt 1 ml dime til-formamidban —20 °C-on oldunk, és 144 198.502 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
