198502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-(szubsztituált foszfinil)-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 mg (0,7 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk az oldathoz. A reakdóelegyet 1,5 órán át 0 °C-on keverjük. A kapott hidroxi-benzotriazol-észterhez a fenti reakcióban kapott világosbarna szilárd termék 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk. Az elegyet két órán át 5 °C-on tartjuk, majd 450 pl diizopropil-etil-amint adunk hozzá, és 24 órán át 5 °C-on keverjük. Az elegyet Celiten keresztül szűrjük és a szűrletből a dimetil-formamidot ledesztilláljuk. A maradékot 2 rnl acetonitril és víz’1:1 térfogatarányú elegyben oldjuk és K* formában levő Dowex 50X2 gyantából készült oszlopra visszük, eluálószerként 20%-os acetonitril víz elegyet használunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó sötétvörös szilárd anyagot 10%-os aceton/víz elegyben oldjuk, az oldat pH-ja 6, és CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként aceton és víz gradiens elegyét használjuk, a megfelelő frakciókat bepároljuk és liofilizáljuk. így 200 mg (0,23 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk sötét vörös szilárd anyag formájában. F) [2S-[2a,30(Z)]]-2-[[[l-(2-Amino4-tiazolil)-2- -([1 -[[2-[2-[3-(l ,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-pirinil)-l - -oxo-2-propenil]-hidrazino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonU]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-anűno]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metiI-propánsav 200 mg (0,23 mmól) [2S-[2a,3/3(Z)]l-2:[f[ 1 -(2-amino4-tiazolil)-2-[[l-[[2-[3-(l .4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil)-l-oxo-2-propenil]-hidrazino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-az.etidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter-kálium-só 5 ml diklór-metánnal készült és 0 °C-ra hűtött oldatához 0,25 ml anizolt és 3 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az oldatot 0 °C-on 2 órán át keverjük. 2 ml toluol hozzáadása után az illékony komponenseket külső fűtés nélkül lepároljuk. A maradékot 5 ml hexánnal, majd két alkalommal 5-5 ml éterrel eldörzsöljük, így világos bíborszínű maradékot kapunk. Ezt az anyagot vízbe n oldjuk, a pH-ját 2,5-re állítjuk, és az oldatot CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként aceton és víz elegyét használjuk. A megfelelő frakciók bepárlása és liofilizálása után 12,8 mg világosvörös színű szilárd anyag formájában kapjuk a cím szerinti terméket. Olvadáspontja 194-198 10. példa [2S-f2a,3/3(Z)]]-2-[[[l-(2-Amino4-tiazolil)-2-[[l-[[2-(3-([(l,4-díhidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil)-karbonil]-amino]-2-oxo-1-imidazoli dinU]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-meti]-propánsav A) N-(3-(Bróm-acetil)-2-oxo-1 -imidazoli dinilj-karbaminsav-terc-b util-észter 12,0 g (0,06 mmól) N-(2-oxo-1-imidazolidinil)-karbaminsav-terc-butil-észtert 75 ml diklór-metánban oldunk, amely 5,2 g (0,066 mól) piridint tartalmaz. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük és lassan 13,3 g (0,066 mól) bróm-acetil-bromidot adunk hozzá. Az oldatot bepároljuk, így sárga olaj marad vissza. Ezt az olajat kb. 300 g kovasavgélen kromatografáljuk 10%-os etil-acetát/diklór-metán elegyet használva eluálószerként. A megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk, így 16,7 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. B) N-[3-(Jód-acetil)-2-oxo-l -imidazolidinil]-karbaminsav-terc-butil-észter 20.9 g (65 mmól) N-[3-(bróm-acetil)-2-oxo-1- -imidazolidinil]-karbaminsav-terc-butil-észtert 250 ml acetonban oldunk, amely 10,5 g (70 mmól) nátrium-jodidot tartalmaz. Az oldatot három órán át keverjük és forraljuk, majd Celiten keresztül szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így 23,9 g cím szerinti vegyületet kapunk világossárga szilárd anyag formájában. C) (2S/Z/)-[l -[[2-[3-[[(l ,1 -Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2-oxo-l-imidazoUdinil]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-benzil-észter-monokálium-só 17,1 g (30 mmól) (3S/Z/)-2-metil4-oxo-3-[[[(fenil-metil)-oxi]-karbonií]-amino]-l -azetidinil)-foszfonsav-metil-észter-tetrabutil-ammónium-sót 250 ml 1,1.1-triklór-etánban 22.1 g (60 mmól) N-[3-(jód-acetil)-2-oxo-1 -imidazolidinilj-karbaminsav-terc-butil-észterrel reagáltatunk. Az elegyet forrásig melegítjük és egy éjszakán át keverjük. Ezután vákuumban 150 ml-re pároljuk be, majd 100 ml 1,1,1-triklór-etánnal hígítjuk és négy órán át forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk. A sötét gupiiszerű anyagot 10%-os acetonitril/víz elegyben oldjuk és K+ formában levő Dowex 50X2 gyantából készült oszlopra visszük és vízzel és 10%-os acetonitril/víz eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk kb. 25 ml-re. Az oldatot, amelynek pH-ja 6,1. CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopra visszük és acetonitril és víz gradiens elegyével eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban kb. 100 ml-re bepároljuk. Az oldatot liofilizáljuk, így 12,5 g dm szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában. D) (2S/Z/)-{l-l[2-(3-Amino-2-oxo-l-imidazolidinil)2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonU]-2-metil4-oxo-3- -azetidinilj-karbaminsav-benzil-észter 5.9 g (10 mmól) (2S/Z/>[l-U2-[3-l[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil)-amino]-2-oxo-l -inlidazolidinil]-2- -OXO-etoxi]-hidroxi-foszfinU]-2-metil4-oxo-3-azetid- inilj-karbamínsav-benzil-észter-monokálium-sóhoz 0 °C-on 25 ml anizolt és 60 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az oldatot hat órán át keverjük. Az oldatot vákuumban, környezeti hőmérsékleten bepároljuk, majd 10 ml toluolt párolunk le a maradékról. Az így visszamaradó anyagot 50 ml hexánnal, majd két alkalommal 50-50 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, így fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot 10 ml vízben oldjuk, és az oldat pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 2,5-re állítjuk. Az oldatot CHP20P Fordított fázisú gyantából készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként acetonitril és víz gradiens elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban 100 ml-re pároljuk be. Ezt a maradékot liofilizálva 2,520 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. E) (2S/Z/)-[l-[[2-[3-[[[l,4-dihidro4-oxo-5<benzüoxi>2-piridinü]-karbonil]-amino]-2-oxo-14midazolidinil)-2-oxo-etoxij-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3- -azetidinilj-karbaminsav-benziloxi-észter-monokáliumsó 198 502 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
