198502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-(szubsztituált foszfinil)-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 tására. A visszamaradó anyagot 50 ml vízben oldjuk és a'pH-t kálium-hidrogén-karbonát-oldattal 6,5-re állítjuk. A vizes elegyet 3 alkalommal 30—30 ml éterrel mossuk a jód-származék feleslegének eltávolítására. A vizes elegyhez 50 ml K+ formában levő Dowex ioncserélő gyantát adunk és egy éjszakán át keverjük. A gyantát kiszűrjük, vízzel mossuk és a szűrletet liofilizáljuk, így (S)-[l-[[2-[3,4-bisz(acetil-oxi)-fenil]-2- -oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-oxo-3-azetidini)]' -karbaminsav-terc-butil-észter-mononátrium-sót kapunk sárga szilárd anyag alakjában. A nyerstermék diacetil- és monoacetil- védett terméket, valamint (S)-[l-[[2-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfinil]-2-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-sót tartalmaz. B) (S)-[ 1 -[[2-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfinil]4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-terc-b util-észté r-mononátri um -só A fenti elegyet, amely (S)-[l-[[2-[3,4-bisz(acetil-oxi)-fenü]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]4-oxo-3- -azetidinilj-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-sót tartalmaz 10 ml vízben oldjuk és 35 ekvivalens, azaz 10,0 g (0,13 mól) ammónium-acetátot adunk hozzá & szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A 18 órás keverés után az elegyet 200 ml, K* formában lévő Dowex ioncserélő gyantából készült oszlopon engedjük keresztül. ,Eluálószerként vizet használunk, és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, így 1,6 g nyersterméket kapunk. C) (S)-(3-Amino4-oxo-l -azetidinil)-foszfinsav-2- -(3,4-dihidroxi-fenil)-2-oxo-etil-észter-trifluor-acetátsó 750 mg (1,65 mmól) (S)-[l -[[2-(3,4-dihdroxi-foszflnil)-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]4-oxo-3-azetidinilj-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-só 15 ml száraz diklór-metánnal készült szuszpenziójához 2 ml anizolt adunk, majd argon alatt jég-alkohol fürdőben -10 °C-ra hűtjük. Ezután 8 ml trifluor-ecetsavat adunk az elegyhez és 30 percig -10 °C-on, majd 90 perdg 0 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 10 nil száraz toluollal hígítjuk, és az oldószereket vákuumban szobahőmérsékleten- eltávolítjuk. Sárga olajos anyag marad vissza, amelyet 3 alkalommal 15—15 ml hexánnal, majd 3 alkalommal 15-15 ml éténél dörzsöljük el. A kapott szilárd anyagot, amely a cím szerinti termék, vákuumban szárítjuk. D) [2S-[2a,30(Z)]]-2-[[[l-(2-Amino4-tiazolil)-2- -[[4-oxo-l -[[2-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-oxo-etoxi]-hiciroxi-foszfonil]-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter-nátrium-só 725 mg (1,65 mmól) (Z)-2-amino-a-[[2-(difenil-metoxi)-l ,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-imino]4-tiazolil-ecetsavat és egy ekvivalens, azaz 223 mg (1,65 mmól) N-hidroxi-benzotriazolt 3 ml. dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz egy ekvivalens N,N'-didklohexil-karbodiimldet adunk 0 °C-on és argon alatt. Az elegyet 30 percig keverjük. Külön edényben 1,65 mmól (S)-3-amfno-2-oxo-l-azetidinil>foszftnsav-2-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-oxo-etil-észter-trifluor-acetát-sót 3 ml dimetil-formamidban oldunk és 3 ekvivalens, azaz 863 fú (4,95 mmól) diizopropil-etilamin hozzáadása után az oldallánc aktív észteréhez öntjük. A reakcióelegyet 26 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A dimetil-formamldot vákuumban 25 °C-on eltávolítjuk, és a kapott maradékot 10 ml 10%-os acetonitril/víz elegyben oldjuk. Az oldat pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6,5- re állítjuk. A vizes elegyet 100 ml Na* formában lévő Dowex ioncserélő gyantából készült oszlopon engedjük át, eluálószerként 20%-os acetonitril/víz elegyet használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk és a vizes maradékot liofilizáljuk. A 710 mg nyersterméket 4 ml vízben oldjuk és 80 ml CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként acetonitril és víz gradiens elegyét használjuk. A terméket az oszlopról 30%-os acetonitril/víz eleggyel eluáljuk, és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük. Az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk, és a vizes maradékot liofilizáljuk. így 86 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában. E) [2 S-[ 2a ,3/}(Z)]] -2 -[ [ [ 1 (2-Amino4 -tiazolil)-2--[[4-oxo-l-[[2-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-3-azetidinil]-arnino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav-din átrium-só 85 mg (0,112 mmól) [2S-[2a,3/3(Z)]]-2-[[íl-(2- -amino4-tiazolil)-2-[[4-oxo-l-[[2-(3,4-dihidroxi-fenü)-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metíl-észter-nátrium-só 4 ml száraz desztillált diklórmetánnal készült szuszpenziójához .0,5 ml anizolt adunk, és —5 °C-ra hűtjük jég/metanol fürdőben. Keverés közben és argon alatt 1,0 ml trifluor-ecetsavat adunk az elegyhez és 0 °C-on két órán át keverjük. 6 ml toluol hozzáadása után az oldószereket 20 C-on vákuumban eltávolítjuk. A világossárga maradékot három alkalommal 10—10 ml hexánnal, majd két alkalommal 10-10 ml száraz éterrel eldörzsöljük és vákuumban szobahőmérsékleten 30 percig szárítjuk. A nyers sót 4 ml vízben oldjuk, és az oldat pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6,2-re állítjuk. A vizes elegyet azután 50 ml CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon vízzel eluálva kromatografáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és a vizes oldatot liofilizáljuk, így 38 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag alakjában. Olvadáspontja 196-198 °C (bomlás). 7. példa [2S-[2a,3/J(Z)]]-2-[[[l-(2-Amino4-tiazolil)--[[2-(3,4-dihidroxi-fenil)-oxo-etoxi]-hidroxi--foszfonil]-3-azetidinil]-2-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav--dikálium-só A) 2-Klór-l-[3,4-bisz(acetil-oxi)-fenil]-acetofenon' 9,33 g (0,05 mól) a-kíór-3’,4’-dihidroxi-acetofenon 78 ml ecetsavanhidriddel készült szuszpenziójához 0,1 ml tömény kénsavat adunk, és az elegyet argon alatt 1,5 órán át keverjük. Kezdetben a reakdóelegy hőmérséklete 40 °C-ra emelkedik és a kiindulási anyag teljesen feloldódik. A tiszta, színtelen oldatot kb. 300 g tört jégre öntjük. Egy órás állás után a kristályos terméket kiszűrjük, 200 ml hideg vízzel mossuk és egy éjszakán át szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Így 11,5 g terméket kapunk. B) 2-Jód-l -[2,3-bisz(acetil-oxi)-fenil]-acetofenon 198.502 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
